Най-голямата американска генетична лаборатория Reprogenetics, в сътрудничество с водещи учени от Китай, редица нюйоркски институти и медицински центрове, специализирани в PGD, публикува резултатите от нови изследвания, според които мутациите могат да бъдат открити в ембриони след ин витро оплождане (IVF).
За изследването е достатъчна малка (щадяща) биопсия, само около 10 ембрионални клетки, докато повечето от новите (De Novo) мутации, които причиняват непропорционално висок процентгенетичните заболявания могат да бъдат открити чрез PGD. Уникалността на метода се състои в разработването на нов оригинален скрининг процес за разширения цял геном.
Нови (De Novo) мутации се появяват само в зародишните клетки и в ембрионите след оплождане. По правило тези мутации не присъстват в кръвта на родителите и дори цялостният скрининг на родителите носители няма да може да ги открие. Стандартният PGD не може да открие тези мутации, тъй като тестовете не са достатъчно чувствителни или се фокусират само върху много тесни специфични области на генома.
„Тези резултати представляват важна стъпка в развитието на скрининга на целия геном за намиране на най-здравите ембриони за PGD“, казва д-р Сантяго Муне, основател и директор на Reprogenetics и основател на Recombine. „Този нов подход може да открие почти всички промени в генома и по този начин да елиминира необходимостта от по-нататъшно генетично изследване по време на бременност или след раждането, като същевременно гарантира избора на най-здравия ембрион за прехвърляне на бъдеща майка.“
Също така е научно потвърдено, че новият метод намалява процента на грешка 100 пъти (в сравнение с предишните методи).
„Забележително е, че новите (De Novo) мутации могат да бъдат открити с такава висока чувствителност и изключително ниски нива на грешка, като се използва малък брой ембрионални клетки“, казва Брок Питърс, доктор по философия и водещ учен в изследването. „Разработеният метод е ефективен не само от медицинска гледна точка, но и от икономическа гледна точка и очакваме с нетърпение да продължим нашата изследователска работа в тази област.“
Новите мутации могат да доведат до сериозни вродени мозъчни заболявания като аутизъм, епилептични енцефалопатии, шизофрения и др. Тъй като тези мутации са уникални за конкретния сперматозоид и яйцеклетка, участващи в създаването на ембриона, генетичният анализ на родителите не може да ги открие.
„До пет процента от новородените страдат от заболявания, причинени от генетичен дефект“, казва Алън Бъркли, доктор по медицина, професор, директор на Катедрата по акушерство и гинекология в Центъра за плодовитост на Нюйоркския университет. „Нашият подход е всеобхватен и има за цел да идентифицира напълно здрави ембриони. Това може значително да облекчи някои от емоционалните и физически стресови фактори на IVF, особено за двойки, изложени на риск от предаване на генетични заболявания.“
Статията е преведена специално за програмата IVF School, въз основа на материали
Амниоцентеза -тест, който се използва за получаване на проба за анализ на гените и хромозомите на плода. Плодът е в матката, заобиколен от течност. Тази течност съдържа малко количество кожни клетки от нероденото бебе. Малко количество течност се изтегля с тънка игла през коремната стена (корема) на майката. Течността се изпраща в лаборатория за анализ. За още подробна информациявижте брошурата Амниоцентеза.
Автозомно доминантно генетично заболяване- това е заболяване, за развитието на което човек трябва да наследи едно променено копие на гена (мутация) от един от родителите. При този видНаследяване Болестта се предава на половината от децата на семейна двойка от един от родителите, който е болен. И двата пола са еднакво вероятно да бъдат засегнати. В семействата се наблюдава вертикално предаване на болестта: от единия родител до половината от децата.
Автозомно рецесивен генетичензаболяване - Това е заболяване, при което човек трябва да наследи две променени копия на ген (мутации), по едно от всеки родител. При този тип наследство една четвърт от децата на семейна двойка са болни. Родителите са здрави, но са носители на болестта. Човек, който има само едно копие на променения ген, ще бъде здрав носител. Вижте брошурата Рецесивно наследяване за повече информация.
автозомно -черта, чийто ген е разположен върху автозоми.
автозоми -Хората имат 23 двойки хромозоми. Двойките от 1 до 22 се наричат автозоми и изглеждат еднакво при мъжете и жените. Хромозомите от 23-та двойка се различават при мъжете и жените и се наричат полови хромозоми.
Биопсия на хорионни въси, BVP -процедура по време на бременност за събиране на клетки от плода за тестване на гените или хромозомите на нероденото дете за определени наследствени заболявания. Малък брой клетки се вземат от развиващата се плацента и се изпращат в лаборатория за изследване. Вижте брошурата за биопсия на хорионни вили за повече информация.
вагина -орган, който свързва матката с външната среда, родовия канал.
Джийн -информацията, от която един организъм се нуждае за живот, съхранявана в химическа форма (ДНК) върху хромозоми.
генетичен -причинени от гени, свързани с гени.
Генетични изследвания -изследване, което може да помогне да се определи дали има промени в отделните гени или хромозоми. За повече информация вижте брошурата Какво е генетично изследване?
генетично заболяване -заболяване, причинено от аномалии в гени или хромозоми.
изтриване -загуба на част от генетичния материал (ДНК); терминът може да се използва за означаване на загуба на част както от ген, така и от хромозома. Вижте брошурата за хромозомни нарушения за повече информация.
ДНК -химичното вещество, от което са съставени гените и което съдържа информацията, необходима на организма за живота.
Дублиране -необичайно повторение на последователност от генетичен материал (ДНК) в ген или хромозома. Вижте брошурата за хромозомни нарушения за повече информация.
Измерване на дебелината на яката (TVP) -Ултразвук на задната част на областта на шията на плода, която е пълна с течност в началото на бременността. Ако детето има вродено заболяване (като синдром на Даун), дебелината на нухалното пространство може да се промени.
Инверсия -промяна в последователността на гените на една хромозома. Вижте брошурата за хромозомни нарушения за повече информация.
Вмъкване -вмъкване на допълнителен генетичен материал (ДНК) в ген или хромозома. Вижте брошурата за хромозомни нарушения за повече информация.
кариотип -описание на структурата на хромозомите на индивида, включително броя на хромозомите, набора от полови хромозоми (XX или XY) и всякакви отклонения от нормалния набор.
клеткаЧовешкото тяло е изградено от милиони клетки, които служат като градивни елементи. Клетките на различни места в човешкото тяло изглеждат и работят по различен начин различни функции. Всяка клетка (с изключение на яйцеклетките при жените и спермата при мъжете) съдържа две копия на всеки ген.
Пръстенна хромозомае терминът, използван, когато краищата на хромозомата се съединят, за да образуват пръстен. За повече информация вижте брошурата Хромозомни транслокации.
Матка -част от тялото на жената, в която расте плод по време на бременност.
Медицинско генетично консултиране- информационна и медицинска помощ на хора, притеснени от наличието на заболяване в семейството, вероятно от наследствен характер.
Мутация- промяна в ДНК последователността на определен ген. Тази промяна в последователността на гена води до факта, че информацията, съдържаща се в него, е нарушена и той не може да работи правилно. Това може да доведе до развитие на генетично заболяване.
Спонтанен аборт - тпреждевременно прекъсване на бременността, преди детето да е в състояние да оцелее извън матката.
Небалансирана транслокация -транслокация, при която хромозомното пренареждане води до придобиване или загуба на определено количество хромозомен материал (ДНК) или едновременно до придобиване на допълнителен и загуба на част от оригиналния материал. Може да се появи при дете, чийто родител е носител на балансирана транслокация. За повече информация вижте брошурата Хромозомни транслокации.
Носител на хромозомно пренареждане -човек, който има балансирана транслокация, при която количеството на хромозомния материал не е намалено или увеличено, което обикновено не причинява здравословни проблеми.
превозвач -човек, който обикновено няма заболяване (в момента), но носи едно променено копие на ген. В случай на рецесивно заболяване, носителят обикновено е здрав; при доминантно заболяване с късно начало, човекът ще се разболее по-късно.
Оплождане -сливането на яйцеклетка и сперма за създаване на първата клетка на бебето.
плацента- орган, съседен на вътрешната стена на матката на бременна жена. Плодът получава хранителни вещества през плацентата. Плацентата расте от оплодена яйцеклетка, така че съдържа същите гени като плода.
Положителен резултат -резултат от изследване, което показва, че изследваното лице има промяна (мутация) в ген.
полови хромозоми - X хромозома и Y хромозома. Наборът от полови хромозоми определя дали индивидът е мъж или жена. Жените имат две X хромозоми, мъжете имат една X хромозома и една Y хромозома.
Прогнозно тестване -генетично изследване, насочено към идентифициране на състояние, което може да се развие или ще се развие по време на живота. Когато генетичното изследване е насочено към идентифициране на състояние, което почти неизбежно ще се развие в бъдеще, такова изследване се нарича пресимптоматичен.
Пренатална диагностика- изследване, проведено по време на бременност, за наличие или липса на генетично заболяване при дете.
Реципрочна транслокация -транслокация, която възниква, когато два фрагмента се откъснат от две различни хромозоми и разменят местата си. За повече информация вижте брошурата Хромозомни транслокации.
Робъртсънова транслокация -възниква, когато една хромозома е прикрепена към друга. За повече информация вижте брошурата Хромозомни транслокации.
Балансирана транслокация – транлокация (хромозомно пренареждане), при което количеството хромозомен материал не се намалява или увеличава, а се премества от една хромозома към друга. Човек с балансирана транслокация обикновено не страда от това, но рискът от развитие на генетични заболявания за неговите деца е повишен. За повече информация вижте брошурата Хромозомни транслокации.
Състояние, свързано с пола- Вижте X-свързано наследяване.
сперматозоид -бащина зародишна клетка, бащин принос за образуването на клетката, от която тя ще се развие ново бебе. Всеки сперматозоид съдържа 23 хромозоми, по една от всяка двойка бащини хромозоми. Спермата се слива с яйцеклетката, за да създаде първата клетка, от която се развива нероденото дете.
Транслокация -пренареждане на хромозомния материал. Възниква, когато фрагмент от една хромозома се откъсне и се прикрепи към друго място. За повече информация вижте брошурата Хромозомни транслокации.
Ултразвуково изследване (ултразвук) -безболезнено изследване, при което чрез звукови вълни се създава образ на плод, растящ в матката на майката. Може да се извърши чрез преместване на главата на скенера по повърхността на коремната стена (корема) на майката или вътре във влагалището.
хромозоми -нишковидни структури, видими под микроскоп, които съдържат гени. Обикновено човек има 46 хромозоми. Ние наследяваме един набор от 23 хромозоми от майка си, втори набор от 23 хромозоми от баща си.
Х-свързана болест- генетично заболяване в резултат на мутация (промяна) в ген, разположен на X хромозомата. Х-свързаните заболявания включват хемофилия, мускулна дистрофия на Дюшен, синдром на крехката X и много други. Вижте брошурата X-свързано наследяване за повече информация.
XX- така обикновено се представя наборът от полови хромозоми на жената. Обикновено една жена има две Х хромозоми. Всяка от X хромозомите се наследява от един от родителите.
Х хромозома -Една от половите хромозоми. Жените обикновено имат две Х хромозоми. Мъжете обикновено имат една X хромозома и една Y хромозома.
Яйчник/яйчници- Органи в тялото на жената, които произвеждат яйцеклетки.
яйцеклетка -зародишната клетка на майката, която ще послужи като основа за създаване на първата клетка на нероденото дете. Яйцето съдържа 23 хромозоми; по една от всяка двойка, която майката има. Яйцеклетката се слива със спермата, за да образува първата клетка на бебето.
De novo - съскомбинация от латинскикоето означава "наново". Използва се за описание на промени в гени или хромозоми (мутации), които са новообразувани, т.е. нито един от родителите на човек с de novo мутация няма тези промени.
XY- така обикновено се представя наборът от полови хромозоми на мъж. Мъжете имат една X хромозома и една Y хромозома. Мъжете наследяват X хромозомата от майка си и Y хромозомата от баща си.
Y хромозомаедна от половите хромозоми. Обикновено мъжете имат една Y хромозома и една X хромозома. Една жена обикновено има две Х хромозоми.
Шизофренията е едно от най-мистериозните и сложни заболявания, и то в много отношения. Трудно е да се диагностицира - все още няма консенсус дали това заболяване е едно или много подобни едно на друго. Лекува се трудно – сега има само лекарства, които потискат т.нар. положителни симптоми (като делириум), но те не помагат да се върне човек към пълноценен живот. Шизофренията е трудна за изучаване - никое друго животно освен хората не страда от нея, така че почти няма модели за изучаването ѝ. Шизофренията е много трудна за разбиране от генетична и еволюционна гледна точка – тя е пълна с противоречия, които биолозите все още не могат да разрешат. Добрата новина обаче е, че в последните годиниНай-после нещата като че ли се помръднаха от земята. Вече говорихме за историята на откриването на шизофренията и първите резултати от нейното изследване чрез неврофизиологични методи. Този път ще говорим за това как учените търсят генетичните причини за болестта.
Важността на тази работа дори не е, че почти всеки стотен човек на планетата страда от шизофрения, а напредъкът в тази област трябва поне радикално да опрости диагнозата, дори ако създадем добро лекарствоняма да работи веднага. Значението на генетичните изследвания се крие във факта, че те вече променят нашето разбиране за основните механизми на наследяване на сложни черти. Ако учените успеят да разберат как такова сложно заболяване като шизофренията може да се „скрие“ в нашата ДНК, това ще означава радикален пробив в разбирането на организацията на генома. И значението на такава работа ще надхвърли клиничната психиатрия.
Първо, малко сурови факти. Шизофренията е тежко, хронично, инвалидизиращо психично заболяване, което обикновено засяга хора в млада възраст. Засяга около 50 милиона души по света (малко под 1% от населението). Заболяването е придружено от апатия, липса на воля, често халюцинации, делириум, дезорганизация на мисленето и речта, двигателни нарушения. Симптомите обикновено причиняват социална изолация и намалена работоспособност. Повишеният риск от самоубийство при пациенти с шизофрения, както и съпътстващи соматични заболявания, води до намаляване на общата продължителност на живота им с 10-15 години. В допълнение, пациентите с шизофрения имат по-малко деца: мъжете имат средно 75 процента, жените - 50 процента.
Последният половин век е време на бърз напредък в много области на медицината, но този прогрес почти не е засегнал превенцията и лечението на шизофренията. Не на последно място, това се дължи на факта, че все още нямаме ясна представа за това, нарушението на кои биологични процеси е причина за развитието на болестта. Тази липса на разбиране означава, че от въвеждането на първото антипсихотично лекарство хлорпромазин (търговско наименование: Aminazine) на пазара преди повече от 60 години, не е имало качествена промяна в лечението на заболяването. Всички понастоящем одобрени антипсихотици за лечение на шизофрения (както типични, включително хлорпромазин, така и атипични) имат същия основен механизъм на действие: те намаляват активността на допаминовите рецептори, което елиминира халюцинациите и заблудите, но, за съжаление, има малък ефект върху негативните симптоми като апатия, липса на воля, мисловни разстройства и др. странични ефектидори не споменаваме. Често срещано разочарование в изследванията на шизофренията е, че фармацевтичните компании отдавна намаляват финансирането за антипсихотици, въпреки че общият брой на клиничните изпитвания продължава да нараства. Надеждата за изясняване на причините за шизофренията обаче дойде от доста неочаквана посока - тя се свързва с безпрецедентен напредък в молекулярната генетика.
Колективна отговорност
Още първите изследователи на шизофренията са забелязали, че рискът от заболяване е тясно свързан с наличието на болни роднини. Опитите да се установи механизмът на наследяване на шизофренията бяха направени почти веднага след преоткриването на законите на Мендел, в самото начало на 20 век. Въпреки това, за разлика от много други заболявания, шизофренията не искаше да се впише в рамката на простите модели на Мендел. Въпреки високата наследственост, не беше възможно да се свърже с един или повече гени, поради което до средата на века така наречените "синтези" започнаха да стават все по-популярни. психогенни теории за развитието на болестта. В съгласие с психоанализата, която беше изключително популярна в средата на века, тези теории обясняваха очевидната наследственост на шизофренията не от генетиката, а от характеристиките на възпитанието и нездравословната атмосфера в семейството. Имаше дори такова нещо като "шизофреногенни родители".
Тази теория обаче, въпреки популярността си, не продължи дълго. Последната точка на въпроса дали шизофренията е наследствено заболяване беше поставена от психогенетични изследвания, проведени още през 60-70-те години. Това са предимно проучвания на близнаци, както и проучвания на осиновени деца. Същността на изследванията на близнаци е да се сравнят вероятностите за проява на някакъв признак - в този случай развитието на болестта - при еднояйчни и разнояйчни близнаци. Тъй като разликата в ефекта на околната среда върху близнаците не зависи от това дали те са еднояйчни или разнояйчни, разликите в тези вероятности трябва да идват главно от факта, че еднояйчните близнаци са генетично идентични, докато разнояйчните близнаци имат средно само половината общите варианти на гените.
При шизофренията се оказа, че конкордантът на еднояйчните близнаци е повече от 3 пъти по-висок от конкорданта на разнояйчните: за първите е приблизително 50 процента, а за вторите - под 15 процента. Тези думи трябва да се разбират по следния начин: ако имате идентичен брат близнак, страдащ от шизофрения, тогава вие самите ще се разболеете с вероятност от 50 процента. Ако вие и вашият брат сте разнояйчни близнаци, тогава рискът да се разболеете е не повече от 15 процента. Теоретичните изчисления, които допълнително отчитат разпространението на шизофренията сред населението, оценяват приноса на наследствеността за развитието на болестта на ниво от 70-80 процента. За сравнение, височината и индексът на телесната маса се наследяват почти по същия начин - черти, които винаги са били считани за тясно свързани с генетиката. Между другото, както се оказа по-късно, същата висока наследственост е характерна за три от четирите други основни психични заболявания: разстройство с дефицит на вниманието и хиперактивност, биполярно разстройство и аутизъм.
Резултатите от изследванията на близнаци са напълно потвърдени при изследване на деца, родени от пациенти с шизофрения и осиновени в ранна детска възраст от здрави осиновители. Оказа се, че при тях рискът от развитие на шизофрения не е намален в сравнение с децата, отглеждани от своите шизофреници, което ясно показва ключовата роля на гените в етиологията.
И тук стигаме до една от най-мистериозните черти на шизофренията. Факт е, че ако е толкова силно унаследено и в същото време има много негативен ефект върху годността на носителя (припомнете си, че пациентите с шизофрения оставят поне наполовина по-малко потомство от здравите хора), тогава как успява да остане в популацията поне за ? Това противоречие, около което в много отношения се води основната борба между различните теории, е наречено "еволюционен парадокс на шизофренията".
Доскоро за учените беше напълно неясно какви специфични особености на генома на пациентите с шизофрения предопределят развитието на болестта. От десетилетия се води разгорещен дебат дори не за това кои гени са променени при пациенти с шизофрения, а за това каква е общата генетична "архитектура" на болестта.
Означава следното. Геномите на отделните хора са много сходни един с друг, като разликите са средно по-малко от 0,1 процента от нуклеотидите. Някои от тях отличителни чертигеномите са доста широко разпространени в популацията. Традиционно се счита, че ако се появят при повече от един процент от хората, те могат да се нарекат общи варианти или полиморфизми. Смята се, че такива често срещани варианти са се появили в човешкия геном преди повече от 100 000 години, дори преди първата емиграция на предци от Африка. модерни хора, така че те обикновено присъстват в повечето човешки субпопулации. Естествено, за да съществуват в значителна част от населението в продължение на хиляди поколения, повечето от полиморфизмите не трябва да бъдат твърде вредни за техните носители.
В генома на всеки от хората обаче има и други генетични особености – по-млади и по-редки. Повечето от тях не дават никакво предимство на носителите, така че честотата им в популацията, дори и да са фиксирани, остава незначителна. Много от тези черти (или мутации) имат повече или по-малко изразен отрицателен ефект върху годността, така че те постепенно се премахват чрез отрицателна селекция. Вместо това, в резултат на непрекъснат процес на мутация, се появяват други нови вредни варианти. Накратко, честотата на която и да е от новите мутации почти никога не надвишава 0,1 процента и такива варианти се наричат редки.
И така, архитектурата на дадено заболяване означава кои точно генетични варианти - често срещани или редки, имащи силен фенотипен ефект или само леко повишаващи риска от развитие на заболяване - предопределят неговото възникване. Именно около този въпрос доскоро се водеше основният дебат за генетиката на шизофренията.
Единственият безспорен факт, установен с молекулярно-генетични методи относно генетиката на шизофренията през последната третина на 20 век, е нейната невероятна сложност. Днес е очевидно, че предразположеността към заболяването се определя от промени в десетки гени. В същото време всички „генетични архитектури“ на шизофренията, предложени през това време, могат да бъдат комбинирани в две групи: моделът „често срещано заболяване – често срещани варианти“ (CV) и моделът „често срещано заболяване – редки варианти“ (често срещано заболяване – редки варианти", RV). Всеки от моделите даде свое собствено обяснение на "еволюционния парадокс на шизофренията".
RV срещу. CV
Според CV модела генетичният субстрат на шизофренията е набор от генетични черти, полиген, подобен на това, което определя наследяването на количествени черти като височина или телесно тегло. Такъв полиген е съвкупност от полиморфизми, всеки от които повлиява слабо физиологията (те се наричат "причинни", защото, макар и не сами, водят до развитие на болестта). Да се поддържа характеристиката на шизофренията е доста високо нивозаболеваемостта, необходимо е този полиген да се състои от често срещани варианти - в крайна сметка е много трудно да се съберат много редки варианти в един геном. Съответно всеки човек има в генома си десетки такива рискови варианти. Накратко, всички причинно-следствени варианти определят генетичното предразположение (отговорността) на всеки индивид към заболяването. Предполага се, че за качествени комплексни характеристики, като шизофрения, има определена прагова стойност на предразположеност и само тези хора, чиято предразположеност надвишава тази прагова стойност, развиват заболяването.
Прагов модел на чувствителност към заболяване. показано нормална дистрибуцияпредразположение, нанесено на хоризонталната ос. Хората, чиято предразположеност надвишава праговата стойност, развиват заболяването.
За първи път такъв полигенен модел на шизофрения е предложен през 1967 г. от един от основоположниците на съвременната психиатрична генетика Ървинг Готсман, който също има значителен принос за доказване на наследствения характер на заболяването. От гледна точка на привържениците на CV модела, устойчивостта на висока честота на причинно-следствените варианти на шизофренията в популацията в продължение на много поколения може да има няколко обяснения. Първо, всеки отделен такъв вариант има доста малък ефект върху фенотипа, такива "квази-неутрални" варианти могат да бъдат невидими за селекцията и да останат често срещани в популациите. Това е особено вярно за популации с малък ефективен размер, където влиянието на случайността е не по-малко важно от натиска на селекцията - това включва популацията на нашия вид.
От друга страна са направени предположения за наличието при шизофренията на т.нар. балансираща селекция, т.е. положителният ефект на "шизофренните полиморфизми" върху здрави носители. Не е толкова трудно да си го представим. Известно е например, че за шизоидните индивиди с високо генетично предразположение към шизофрения (каквито има много сред близките роднини на пациентите) е характерно повишено нивотворчески способности, което може леко да повиши тяхната адаптация (това вече е показано в няколко работи). Популационната генетика позволява ситуация, при която положителният ефект от причинно-следствените варианти при здрави носители може да надделее над отрицателните последици за онези хора, които имат твърде много от тези „добри мутации“, довели до развитието на болестта.
Вторият основен модел на генетичната архитектура на шизофренията е RV моделът. Тя предполага, че шизофренията е колективно понятие и че всеки отделен случай или фамилна история на заболяването е отделна квази-менделска болест, свързана във всеки отделен случай с уникални промени в генома. В този модел причинно-следствените генетични варианти са под много силен натиск за селекция и бързо се отстраняват от популацията. Но тъй като във всяко поколение се появяват малък брой нови мутации, се установява известен баланс между селекцията и появата на причинни варианти.
От една страна, RV моделът може да обясни защо шизофренията е много добре унаследена, но нейните универсални гени все още не са открити: в края на краищата всяко семейство наследява свои причинни мутации и просто няма универсални. От друга страна, ако се ръководим от този модел, тогава трябва да признаем, че мутации в стотици различни гени могат да доведат до един и същ фенотип. В крайна сметка шизофренията е често срещано заболяване и появата на нови мутации е рядкост. Например данните за секвенирането на тризнаци баща-майка-дете показват, че във всяко поколение се появяват само 70 нови еднонуклеотидни замествания на 6 милиарда нуклеотида на диплоидния геном, от които средно само няколко могат теоретично да имат някакъв ефект върху фенотипа и мутации от други видове - още по-рядко явление.
Някои емпирични доказателства обаче косвено подкрепят този модел на генетичната архитектура на шизофренията. Например в началото на 90-те години на миналия век беше открито, че около един процент от всички пациенти с шизофрения имат микроделеция в един от регионите на 22-та хромозома. В по-голямата част от случаите тази мутация не се наследява от родителите, а се случва de novoпо време на гаметогенезата. Един на всеки 2000 души се ражда с тази микроделеция, която води до различни аномалии в тялото, наречени "синдром на DiGeorge". Страдащите от този синдром се характеризират с тежко увреждане на когнитивните функции и имунитета, често са придружени от хипокалцемия, както и проблеми със сърцето и бъбреците. Една четвърт от хората със синдром на DiGeorge развиват шизофрения. Би било изкушаващо да се предположи, че други случаи на шизофрения се дължат на подобни генетични заболявания с катастрофални последици.
Друго емпирично наблюдение, косвено подкрепящо ролята de novoмутации в етиологията на шизофренията е връзката на риска от заболяване с възрастта на бащата. Така че, според някои данни, сред тези, чиито бащи са били на възраст над 50 години по време на раждането, има 3 пъти повече пациенти с шизофрения, отколкото сред тези, чиито бащи са били под 30 години. de novoмутации. Такава връзка, например, отдавна е установена за спорадични случаи на друго (моногенно) наследствено заболяване - ахондроплазия. Тази корелация беше най-скоро потвърдена от гореспоменатите данни за триплетно секвениране: de novoмутациите са свързани с възрастта на бащата, но не и с възрастта на майката. Според изчисленията на учените едно дете получава средно 15 мутации от майката, независимо от нейната възраст, а от бащата - 25, ако е на 20 години, 55, ако е на 35 години и повече от 85, ако е е над 50. Тоест броят de novoмутациите в генома на детето се увеличават с две с всяка година от живота на бащата.
Заедно тези данни изглежда показват доста ясно ключовата роля de novoмутации в етиологията на шизофренията. Ситуацията обаче всъщност се оказа много по-сложна. Дори след разделянето на двете основни теории, десетилетия наред генетиката на шизофренията е в застой. В полза на един от тях почти не са получени надеждни възпроизводими доказателства. Нито за общата генетична архитектура на заболяването, нито за специфични варианти, които влияят на риска от развитие на заболяването. През последните 7 години има рязък скок и той е свързан предимно с технологични пробиви.
Търсене на гени
Секвенирането на първия човешки геном, последвалото подобрение на технологиите за секвениране и след това появата и широкото въвеждане на високопроизводително секвениране най-накрая направи възможно придобиването на повече или по-малко пълно разбиране на структурата на генетичната променливост в човешката популация. Това нова информацияведнага започна да се използва за пълномащабно търсене на генетични детерминанти на предразположение към определени заболявания, включително шизофрения.
Подобни изследвания са структурирани така. Първо се събира проба от несвързани болни хора (случаи) и проба от несвързани здрави индивиди (контроли) с приблизително еднакъв размер. Всички тези хора се определят от наличието на определени генетични варианти - само през последните 10 години изследователите имат възможност да ги определят на ниво цели геноми. След това честотата на поява на всеки от идентифицираните варианти се сравнява между групите болни и контролната група. Ако в същото време е възможно да се установи статистически значимо обогатяване на един или друг вариант в носители, това се нарича асоциация. По този начин сред огромния брой съществуващи генетични варианти са тези, които са свързани с развитието на болестта.
Важна мярка, която характеризира ефекта от варианта, свързан със заболяването, е OD (odds ratio), който се определя като съотношението на шансовете за разболяване при носители на този вариант в сравнение с тези хора, които го нямат. Ако OD стойността на даден вариант е 10, това означава следното. Ако вземем произволна група носители на варианта и еднаква група хора, които нямат този вариант, се оказва, че в първата група ще има 10 пъти повече болни, отколкото във втората. В същото време, колкото по-близо е OD до единица за даден вариант, толкова по-голяма проба е необходима, за да се потвърди надеждно, че асоциацията наистина съществува - че този генетичен вариант наистина влияе върху развитието на болестта.
Такава работа вече направи възможно откриването на повече от дузина субмикроскопични делеции и дублирания, свързани с шизофренията в целия геном (те се наричат CNV - вариации на броя на копията, един от CNV просто причинява вече познатия ни синдром на DiGeorge). За CNVs, за които е установено, че причиняват шизофрения, OD варира от 4 до 60. Това са високи стойности, но поради тяхната изключителна рядкост, дори общо, всички те обясняват само много малка част от наследствеността на шизофренията в население. Какво е отговорно за развитието на болестта при всички останали?
След сравнително неуспешни опити да се намерят такива CNVs, които биха причинили развитието на болестта не в няколко редки случая, а в значителна част от населението, привържениците на модела на "мутацията" възлагат големи очакванияза различен тип експеримент. Те сравняват при пациенти с шизофрения и здрави контроли не наличието на масивни генетични пренареждания, а пълните последователности от геноми или екзоми (съвкупността от всички последователности, кодиращи протеини). Такива данни, получени с помощта на високопроизводително секвениране, правят възможно намирането на редки и уникални генетични характеристики, които не могат да бъдат открити с други методи.
Поевтиняването на секвенирането направи възможно през последните години провеждането на експерименти от този тип върху доста големи проби, включително няколко хиляди пациенти и същия брой здрави контроли в последните проучвания. Какъв е резултатът? Уви, досега е открит само един ген, в който редките мутации са надеждно свързани с шизофренията - това е генът SETD1A, кодиращ един от важните протеини, участващи в регулацията на транскрипцията. Както в случая с CNV, проблемът тук е същият: мутации в гена SETD1Aне може да обясни никаква значителна част от наследствеността на шизофренията поради факта, че те са просто много редки.
Връзка между разпространението на свързаните генетични варианти (хоризонтална ос) и тяхното въздействие върху риска от развитие на шизофрения (OR). В основния график червените триъгълници показват някои от свързаните със заболяването CNV, идентифицирани досега, сините кръгове показват SNP от GWAS. Разрезът показва области с редки и чести генетични варианти в същите координати.
Има индикации, че има и други редки и уникални опциикоито влияят на податливостта към шизофрения. И по-нататъшното увеличаване на пробите в експерименти, използващи секвениране, трябва да помогне да се намерят някои от тях. Въпреки това, въпреки че изследването на редки варианти все още може да предостави известна ценна информация (особено тази информация ще бъде важна за създаването на клетъчни и животински модели на шизофрения), повечето учени сега са съгласни, че редките варианти играят само второстепенна роля в наследствеността. CV моделът е много по-добър в описването на генетичната архитектура на болестта. Увереността в коректността на CV модела дойде преди всичко с разработването на изследвания от типа GWAS, които ще разгледаме подробно във втората част. Накратко, проучвания от този тип са разкрили много често срещаната генетична променливост, която описва голяма част от наследствеността на шизофренията, чието съществуване е предсказано от CV модела.
Допълнителна подкрепа за CV модела за шизофрения е връзката между нивото на генетична предразположеност към шизофрения и така наречените разстройства от шизофрения спектър. Дори ранните изследователи на шизофренията забелязаха, че сред роднините на пациенти с шизофрения често има не само други пациенти с шизофрения, но и "ексцентрични" личности със странни характери и симптоми, подобни на шизофренията, но по-слабо изразени. Впоследствие подобни наблюдения доведоха до концепцията, че съществува цял набор от заболявания, които се характеризират с повече или по-малко изразени нарушения във възприемането на реалността. Тази група заболявания се нарича разстройство от шизофрения спектър. В допълнение към различните форми на шизофрения, те включват налудни разстройства, шизотипни, параноидни и шизоидни разстройства на личността, шизоафективно разстройство и някои други патологии. Gottesman, предлагайки своя полигенен модел на шизофрения, предполага, че хората с подпрагови стойности на предразположеност към заболяването могат да развият други патологии от шизофреничния спектър и тежестта на заболяването корелира с нивото на предразположение.
Ако тази хипотеза е вярна, би било логично да се предположи, че генетичните варианти, за които е установено, че са свързани с шизофренията, също ще бъдат обогатени сред хората с разстройства от шизофрения спектър. За оценка на генетичната предразположеност на всеки индивид се използва специална стойност, наречена ниво на полигенен риск (polygenic risk score). Нивото на полигенен риск отчита общия принос на всички общи рискови варианти, идентифицирани в GWAS, които присъстват в генома този човек, при предразположеност към заболяване. Оказа се, че както е предвидено от CV модела, стойностите на нивото на полигенния риск корелират не само със самата шизофрения (което е тривиално), но и с други заболявания от спектъра на шизофренията, а по-високите нива на полигенен риск съответстват до тежки видове разстройства.
И все пак остава един проблем - феноменът на "старите бащи". Ако голяма част от емпиричните доказателства подкрепят полигенния модел на шизофренията, как може да се примири с него отдавна установената връзка между възрастта на бащинство и риска от развитие на шизофрения при децата?
Едно елегантно обяснение на този феномен някога беше представено по отношение на модела на CV. Предполага се, че късното бащинство и шизофренията не са съответно причина и следствие, а са две последици от обща причина, а именно генетичната предразположеност на късните бащи към шизофрения. От една страна, високото ниво на податливост към шизофрения може да корелира при здрави мъже с по-късно бащинство. От друга страна е ясно, че високата предразположеност на бащата предопределя повишена вероятност децата му да развият шизофрения. Оказва се, че можем да се справим с две независими корелации, което означава, че натрупването на мутации в прекурсорите на мъжките сперматозоиди може да няма почти никакъв ефект върху развитието на шизофрения в тяхното потомство. Скорошни резултати от моделиране, като се вземат предвид епидемиологичните данни, както и свежи молекулярни данни за честотата de novoмутациите са в добро съгласие с това обяснение на феномена на "старите бащи".
По този начин в момента можем да приемем, че почти няма убедителни аргументи в полза на "мутационния" RV модел на шизофренията. Така че ключът към етиологията на заболяването се крие в това кой определен набор от общи полиморфизми причинява шизофрения в съответствие с CV модела. Как генетиците търсят този набор и какво вече са открили ще бъде темата на втората част на нашия разказ.
Аркадий ГоловВсички телесни протеини са записани в клетъчната ДНК. Само 4 вида нуклеинови бази - и безброй комбинации от аминокиселини. Природата се е погрижила всеки провал да не е критичен и да бъде излишен. Но понякога изкривяването все още се прокрадва. Нарича се мутация. Това е нарушение в записа на ДНК кода.
Полезно - рядко
Повечето от тези изкривявания (повече от 99%) са негативни за организма, което прави теорията за еволюцията несъстоятелна. Останалият един процент не е в състояние да осигури предимство, тъй като не всеки мутирал организъм дава потомство. Наистина в природата не всеки има право да се размножава. Клетъчната мутация се среща по-често при мъжете - а мъжете, както знаете, умират по-често в природата, без да дадат потомство.
Жените са виновни
Човекът обаче е изключение. При нашия вид най-често се отключва от безотговорното поведение на женските. Тютюнопушене, алкохол, наркотици, полово предавани болести - и ограничено количество яйца, които се влияят негативно от ранно детство. Ако съществува за мъжете, тогава за жените дори малка чаша може да провокира нарушения на правилното образуване на яйца. Докато европейските жени се радват на свобода, арабските жени се въздържат - и раждат здрави деца.
Не е изписано правилно
Мутацията е постоянна промяна в ДНК. Може да засегне малка област или цял блок в хромозомата. Но дори минимално нарушение измества кода на ДНК, принуждавайки синтеза на напълно различни аминокиселини - следователно целият протеин, кодиран от това място, ще бъде неактивен.
Три вида
Мутацията е нарушение на един от видовете - или наследствено, или de novo мутация, или локална мутация. В първия случай е. Във втория това е нарушение на нивото на спермата или яйцеклетката, както и следствие от излагане на опасни фактори след оплождането. Опасностите не са само лоши навици, но и неблагоприятни условия на околната среда (включително радиация). Мутацията de novo е смущение във всички клетки на тялото, тъй като възниква от необичаен източник. В третия случай, локален или не се появява в ранните етапи и не засяга всички клетки на тялото, с голяма степен на вероятност не се предава на потомството, за разлика от първия и втория тип нарушения.
Ако възникнат проблеми в ранните етапи на бременността, тогава възниква мозаечно разстройство. В този случай някои от клетките са засегнати от болестта, други не. При този вид има голяма вероятност детето да се роди живо. Повечето от генетичните нарушения не могат да се видят, тъй като в този случай често се случват спонтанни аборти. Майката често дори не забелязва бременността, изглежда като закъсняла менструация. Ако мутацията е безвредна и се появява често, тя се нарича полиморфизъм. Така са възникнали кръвните групи и цветовете на ириса. Полиморфизмът обаче може да увеличи вероятността от определени заболявания.
Има следните видове мутации:
а) геномни мутации,което води до промяна в броя на хромозомите. Геномни мутации често се срещат в растенията. В този случай може да възникне умножаване на цели набори от хромозоми (полиплоидия) или увеличаване (тризомия) или намаляване (монозомия) на броя на отделните хромозоми;
б) хромозомни мутации(виж раздел 2.2), при което структурата на хромозомите е нарушена и техният брой в клетката остава непроменен. Хромозомните мутации могат да бъдат открити чрез микроскопско изследване.
в) генни мутации,не води до промени в хромозомите, открити с микроскоп; тези мутации могат да бъдат открити само чрез генетичен анализ на фенотипни промени (вижте раздел 3.6).
Изследването на мутациите при хората на ниво протеини и ДНК (особено мутациите в гените на хемоглобина) има голям принос за разбирането на тяхната молекулярна природа. Резултатите от тези изследвания и резултатите от анализа на структурата на хромозомите чрез методи с висока разделителна способност на диференциално оцветяване доведоха до размиване на границата между хромозомните и генните мутации. Сега знаем, че делеции и вмъквания са възможни на молекулярно ниво и че неравномерното пресичане може да промени микроструктурата. Методите за диференциално оцветяване позволиха да се открият преди това неразличими хромозомни пренареждания под микроскоп. Трябва да се помни, че хромозомните промени, открити чрез диференциално оцветяване, се различават с няколко порядъка.
5 Мутации 143
от промени като делеции на структурни гени. Следователно разграничението между структурни хромозомни аберации и генни мутации е полезно за практически цели.
Клетки, в които възникват мутации.С изключение Типгенетични увреждания, това е изключително важно локализация.Мутации могат да възникнат както в полови, така и в соматични клетки. Тези, които възникват в зародишните клетки, се предават на индивиди от следващото поколение и като правило се намират във всички клетки на потомците, които са станали техни носители. Соматичните мутации могат да бъдат открити само в потомството на съответната мутантна клетка, което води до "мозайка" на индивида. Фенотипните последствия ще се проявят само ако тези мутации пречат на изпълнението на специфични функции, присъщи на тези мутантни клетки.
Честоти на мутации.Един от най-често използваните параметри при изследване на мутационния процес е честотавъзникване мутации(или процент на мутация). По отношение на човек се определя като вероятността за мутационно събитие, настъпило по време на живота на едно поколение. По правило това се отнася до честотата на мутациите в оплодените яйцеклетки. Въпросът за честотите на мутациите в соматичните клетки се обсъжда в раздел. 5 1.6.
