Το μεγαλύτερο αμερικανικό γενετικό εργαστήριο Reprogenetics, σε συνεργασία με κορυφαίους επιστήμονες από την Κίνα, μια σειρά από ινστιτούτα και ιατρικά κέντρα της Νέας Υόρκης που ειδικεύονται στην PGD, δημοσίευσε τα αποτελέσματα νέων μελετών που αναφέρουν ότι μπορούν να ανιχνευθούν μεταλλάξεις σε έμβρυα μετά από εξωσωματική γονιμοποίηση (IVF).
Για τη μελέτη, αρκεί μια μικρή βιοψία, μόνο 10 περίπου εμβρυϊκά κύτταρα, ενώ οι περισσότερες από τις νέες (De Novo) μεταλλάξεις που προκαλούν δυσανάλογα υψηλό ποσοστόγενετικές ασθένειες μπορούν να ανιχνευθούν με PGD. Η μοναδικότητα της μεθόδου έγκειται στην ανάπτυξη μιας νέας πρωτότυπης διαδικασίας διαλογής για το εκτεταμένο ολόκληρο γονιδίωμα.
Νέες (De Novo) μεταλλάξεις εμφανίζονται μόνο στα γεννητικά κύτταρα και στα έμβρυα μετά τη γονιμοποίηση. Κατά κανόνα, αυτές οι μεταλλάξεις δεν υπάρχουν στο αίμα των γονέων και ακόμη και ο ολοκληρωμένος έλεγχος των γονέων-φορέων δεν θα είναι σε θέση να τις ανιχνεύσει. Η τυπική PGD δεν μπορεί να ανιχνεύσει αυτές τις μεταλλάξεις επειδή τα τεστ δεν είναι αρκετά ευαίσθητα ή επικεντρώνονται μόνο σε πολύ στενές συγκεκριμένες περιοχές του γονιδιώματος.
«Αυτά τα αποτελέσματα αντιπροσωπεύουν ένα σημαντικό βήμα στην ανάπτυξη του πλήρους ελέγχου γονιδιώματος για την εύρεση των πιο υγιών εμβρύων για PGD», λέει ο Santiago Munné, Ph.D., ιδρυτής και διευθυντής της Reprogenetics και ιδρυτής της Recombine. «Αυτή η νέα προσέγγιση μπορεί να ανιχνεύσει σχεδόν όλες τις αλλαγές στο γονιδίωμα και έτσι να εξαλείψει την ανάγκη για περαιτέρω γενετικό έλεγχο κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή μετά τη γέννηση, διασφαλίζοντας παράλληλα την επιλογή του πιο υγιούς εμβρύου για μεταφορά σε μια μέλλουσα μητέρα».
Είναι επίσης επιστημονικά επιβεβαιωμένο ότι η νέα μέθοδος μειώνει το ποσοστό σφάλματος κατά 100 φορές (σε σύγκριση με προηγούμενες μεθόδους).
«Είναι αξιοσημείωτο ότι νέες μεταλλάξεις (De Novo) μπορούν να ανιχνευθούν με τόσο υψηλή ευαισθησία και εξαιρετικά χαμηλά ποσοστά σφάλματος χρησιμοποιώντας έναν μικρό αριθμό εμβρυϊκών κυττάρων», λέει ο Brock Peters, Ph.D. και επικεφαλής επιστήμονας στη μελέτη. «Η μέθοδος που αναπτύχθηκε είναι αποτελεσματική όχι μόνο από ιατρικής πλευράς, αλλά και από οικονομικής άποψης και ανυπομονούμε να συνεχίσουμε το ερευνητικό μας έργο σε αυτόν τον τομέα».
Νέες μεταλλάξεις μπορεί να οδηγήσουν σε σοβαρές συγγενείς διαταραχές του εγκεφάλου όπως αυτισμό, επιληπτικές εγκεφαλοπάθειες, σχιζοφρένεια και άλλες. Δεδομένου ότι αυτές οι μεταλλάξεις είναι μοναδικές για το συγκεκριμένο σπέρμα και το ωάριο που εμπλέκονται στη δημιουργία του εμβρύου, η γενετική ανάλυση των γονέων δεν είναι σε θέση να τις ανιχνεύσει.
«Έως και το πέντε τοις εκατό των νεογνών υποφέρουν από ασθένειες που προκαλούνται από γενετικό ελάττωμα», λέει ο Alan Berkley, MD, καθηγητής, διευθυντής του Τμήματος Μαιευτικής και Γυναικολογίας στο Κέντρο Γονιμότητας του Πανεπιστημίου της Νέας Υόρκης. "Η προσέγγισή μας είναι περιεκτική και στοχεύει στον εντοπισμό απολύτως υγιών εμβρύων. Αυτό μπορεί να μετριάσει σημαντικά ορισμένους από τους συναισθηματικούς και σωματικούς στρεσογόνους παράγοντες της εξωσωματικής γονιμοποίησης, ειδικά για ζευγάρια που κινδυνεύουν να μεταδώσουν γενετικές διαταραχές."
Το άρθρο μεταφράστηκε ειδικά για το πρόγραμμα IVF School, με βάση υλικά
Αμνιοπαρακέντηση -μια δοκιμή που χρησιμοποιείται για τη λήψη δείγματος για ανάλυση των γονιδίων και των χρωμοσωμάτων του εμβρύου. Το έμβρυο βρίσκεται στη μήτρα που περιβάλλεται από υγρό. Αυτό το υγρό περιέχει μια μικρή ποσότητα δερματικών κυττάρων από το αγέννητο μωρό. Μια μικρή ποσότητα υγρού αφαιρείται με μια λεπτή βελόνα μέσω του κοιλιακού τοιχώματος (κοιλιά) της μητέρας. Το υγρό αποστέλλεται σε εργαστήριο για ανάλυση. Για περισσότερα λεπτομερείς πληροφορίεςβλέπε φυλλάδιο Amniocentesis.
Αυτοσωμική επικρατούσα γενετική διαταραχή- αυτή είναι μια ασθένεια, για την ανάπτυξη της οποίας ένα άτομο πρέπει να κληρονομήσει ένα τροποποιημένο αντίγραφο του γονιδίου (μετάλλαξη) από έναν από τους γονείς. Στο αυτός ο τύποςΚληρονομικότητα Η ασθένεια μεταδίδεται στα μισά από τα παιδιά ενός παντρεμένου ζευγαριού από έναν από τους γονείς που είναι άρρωστοι. Και τα δύο φύλα είναι εξίσου πιθανό να επηρεαστούν. Στις οικογένειες παρατηρείται κάθετη μετάδοση της νόσου: από τον έναν γονέα στα μισά παιδιά.
Αυτοσωμικό υπολειπόμενο γενετικόνόσος - Αυτή είναι μια ασθένεια στην οποία ένα άτομο χρειάζεται να κληρονομήσει δύο αλλαγμένα αντίγραφα ενός γονιδίου (μεταλλαγές), ένα από κάθε γονέα. Με αυτό το είδος κληρονομιάς, το ένα τέταρτο των παιδιών ενός παντρεμένου ζευγαριού είναι άρρωστα. Οι γονείς είναι υγιείς, αλλά είναι φορείς της νόσου. Ένα άτομο που έχει μόνο ένα αντίγραφο του αλλοιωμένου γονιδίου θα είναι υγιής φορέας. Δείτε το φυλλάδιο Υπολειπόμενη Κληρονομικότητα για περισσότερες πληροφορίες.
Αυτοσωμικό -ένα χαρακτηριστικό του οποίου το γονίδιο βρίσκεται στα αυτοσώματα.
Autosomes -Οι άνθρωποι έχουν 23 ζεύγη χρωμοσωμάτων. Τα ζεύγη 1 έως 22 ονομάζονται αυτόσωμα και φαίνονται ίδια σε άνδρες και γυναίκες. Τα χρωμοσώματα του 23ου ζεύγους διαφέρουν μεταξύ ανδρών και γυναικών και ονομάζονται φυλετικά χρωμοσώματα.
Βιοψία χοριακών λαχνών, BVP -μια διαδικασία κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης για τη συλλογή κυττάρων από το έμβρυο για τον έλεγχο των γονιδίων ή των χρωμοσωμάτων του αγέννητου παιδιού για ορισμένες κληρονομικές παθήσεις. Ένας μικρός αριθμός κυττάρων λαμβάνεται από τον αναπτυσσόμενο πλακούντα και αποστέλλεται σε εργαστήριο για εξέταση. Δείτε το φυλλάδιο Chorionic Villus Biopsy για περισσότερες πληροφορίες.
Κόλπος -ένα όργανο που συνδέει τη μήτρα με το εξωτερικό περιβάλλον, το κανάλι γέννησης.
Γονίδιο -πληροφορίες που χρειάζεται ένας οργανισμός για τη ζωή, αποθηκευμένες σε χημική μορφή (DNA) στα χρωμοσώματα.
Γενετική -προκαλείται από γονίδια, που σχετίζονται με γονίδια.
Γενετική έρευνα -μια μελέτη που μπορεί να βοηθήσει στον προσδιορισμό του εάν υπάρχουν αλλαγές σε μεμονωμένα γονίδια ή χρωμοσώματα. Για περισσότερες πληροφορίες, ανατρέξτε στο φυλλάδιο Τι είναι ο γενετικός έλεγχος;
γενετική ασθένεια -μια ασθένεια που προκαλείται από ανωμαλίες στα γονίδια ή τα χρωμοσώματα.
διαγραφή -απώλεια μέρους του γενετικού υλικού (DNA). ο όρος μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να αναφερθεί στην απώλεια μέρους τόσο ενός γονιδίου όσο και ενός χρωμοσώματος. Για περισσότερες πληροφορίες, ανατρέξτε στο φυλλάδιο για τις χρωμοσωμικές διαταραχές.
DNA -η χημική ουσία από την οποία αποτελούνται τα γονίδια και η οποία περιέχει τις πληροφορίες που χρειάζεται ένας οργανισμός για τη ζωή.
Διπλασιασμός -μη φυσιολογική επανάληψη μιας ακολουθίας γενετικού υλικού (DNA) σε ένα γονίδιο ή χρωμόσωμα. Για περισσότερες πληροφορίες, ανατρέξτε στο φυλλάδιο για τις χρωμοσωμικές διαταραχές.
Μέτρηση του πάχους του χώρου γιακά (TVP) -Υπερηχογράφημα του πίσω μέρους της περιοχής του αυχένα του εμβρύου, το οποίο γεμίζει με υγρό νωρίς στην εγκυμοσύνη. Εάν το παιδί έχει μια συγγενή διαταραχή (όπως το σύνδρομο Down), το πάχος του αυχενικού χώρου μπορεί να αλλάξει.
Αναστροφή -αλλαγή στην αλληλουχία των γονιδίων σε ένα μόνο χρωμόσωμα. Για περισσότερες πληροφορίες, ανατρέξτε στο φυλλάδιο για τις χρωμοσωμικές διαταραχές.
Εισαγωγή -εισαγωγή πρόσθετου γενετικού υλικού (DNA) σε ένα γονίδιο ή χρωμόσωμα. Για περισσότερες πληροφορίες, ανατρέξτε στο φυλλάδιο για τις χρωμοσωμικές διαταραχές.
Καρυότυπος -μια περιγραφή της δομής των χρωμοσωμάτων ενός ατόμου, συμπεριλαμβανομένου του αριθμού των χρωμοσωμάτων, του συνόλου των φυλετικών χρωμοσωμάτων (XX ή XY) και τυχόν αποκλίσεων από το φυσιολογικό σύνολο.
ΚύτταροΤο ανθρώπινο σώμα αποτελείται από εκατομμύρια κύτταρα που χρησιμεύουν ως δομικά στοιχεία. Τα κύτταρα σε διαφορετικά σημεία του ανθρώπινου σώματος φαίνονται και αποδίδουν διαφορετικά διάφορες λειτουργίες. Κάθε κύτταρο (με εξαίρεση τα ωάρια στις γυναίκες και το σπέρμα στους άνδρες) περιέχει δύο αντίγραφα κάθε γονιδίου.
Δακτυλιοειδές χρωμόσωμαείναι ο όρος που χρησιμοποιείται όταν τα άκρα ενός χρωμοσώματος ενώνονται για να σχηματίσουν έναν δακτύλιο. Για περισσότερες πληροφορίες, ανατρέξτε στο φυλλάδιο Chromosomal Translocations.
Μήτρα -μέρος του σώματος μιας γυναίκας στο οποίο μεγαλώνει ένα έμβρυο κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Ιατρική γενετική συμβουλευτική- ενημερωτική και ιατρική βοήθεια σε άτομα που ανησυχούν για την παρουσία μιας πάθησης στην οικογένεια, πιθανώς κληρονομικού χαρακτήρα.
Μετάλλαξη- αλλαγή στην αλληλουχία DNA ενός συγκεκριμένου γονιδίου. Αυτή η αλλαγή στην αλληλουχία του γονιδίου οδηγεί στο γεγονός ότι οι πληροφορίες που περιέχονται σε αυτό παραβιάζονται και δεν μπορεί να λειτουργήσει σωστά. Αυτό μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη μιας γενετικής ασθένειας.
Αποβολή - σελπρόωρη διακοπή της εγκυμοσύνης πριν το παιδί μπορέσει να επιβιώσει εκτός της μήτρας.
Μη ισορροπημένη μετατόπιση -μετατόπιση, κατά την οποία η χρωμοσωμική αναδιάταξη οδηγεί στην απόκτηση ή απώλεια ορισμένης ποσότητας χρωμοσωμικού υλικού (DNA) ή ταυτόχρονα στην απόκτηση πρόσθετου και απώλεια μέρους του αρχικού υλικού. Μπορεί να εμφανιστεί σε ένα παιδί του οποίου ο γονέας είναι φορέας μιας ισορροπημένης μετατόπισης. Για περισσότερες πληροφορίες, ανατρέξτε στο φυλλάδιο Chromosomal Translocations.
Φορέας της χρωμοσωμικής αναδιάταξης -ένα άτομο που έχει μια ισορροπημένη μετατόπιση, στην οποία η ποσότητα του χρωμοσωμικού υλικού δεν μειώνεται ή αυξάνεται, γεγονός που συνήθως δεν προκαλεί προβλήματα υγείας.
μεταφορέας -ένα άτομο που κανονικά δεν πάσχει από ασθένεια (προς το παρόν) αλλά φέρει ένα τροποποιημένο αντίγραφο ενός γονιδίου. Σε περίπτωση υπολειπόμενης νόσου, ο φορέας είναι συνήθως υγιής. στην περίπτωση μιας κυρίαρχης νόσου με όψιμη έναρξη, το άτομο θα αρρωστήσει αργότερα.
Γονιμοποίηση -η σύντηξη ενός ωαρίου και ενός σπέρματος για τη δημιουργία του πρώτου κυττάρου του μωρού.
Πλακούντας- ένα όργανο δίπλα στο εσωτερικό τοίχωμα της μήτρας μιας εγκύου γυναίκας. Το έμβρυο λαμβάνει θρεπτικά συστατικά μέσω του πλακούντα. Ο πλακούντας αναπτύσσεται από ένα γονιμοποιημένο ωάριο, επομένως περιέχει τα ίδια γονίδια με το έμβρυο.
Θετικό αποτέλεσμα -ένα αποτέλεσμα εξέτασης που δείχνει ότι το εξεταζόμενο άτομο έχει μια αλλαγή (μετάλλαξη) σε ένα γονίδιο.
φυλετικά χρωμοσώματα -χρωμόσωμα Χ και χρωμόσωμα Υ. Το σύνολο των φυλετικών χρωμοσωμάτων καθορίζει αν ένα άτομο είναι αρσενικό ή θηλυκό. Οι γυναίκες έχουν δύο χρωμοσώματα Χ, οι άνδρες έχουν ένα χρωμόσωμα Χ και ένα χρωμόσωμα Υ.
Προγνωστική δοκιμή -γενετική έρευνα με στόχο τον εντοπισμό μιας κατάστασης που μπορεί να αναπτυχθεί ή θα αναπτυχθεί κατά τη διάρκεια της ζωής. Όταν η γενετική έρευνα στοχεύει στον εντοπισμό μιας κατάστασης που θα αναπτυχθεί σχεδόν αναπόφευκτα στο μέλλον, μια τέτοια έρευνα ονομάζεται προσυμπτωματικός.
Προγεννητική διάγνωση- μελέτη που πραγματοποιήθηκε κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, για την παρουσία ή την απουσία μιας γενετικής νόσου σε ένα παιδί.
Αμοιβαία μετατόπιση -μια μετατόπιση που συμβαίνει όταν δύο θραύσματα αποσπώνται από δύο διαφορετικά χρωμοσώματα και αλλάζουν θέσεις. Για περισσότερες πληροφορίες, ανατρέξτε στο φυλλάδιο Chromosomal Translocations.
Μεταφορά Robertsonian -εμφανίζεται όταν ένα χρωμόσωμα συνδέεται με ένα άλλο. Για περισσότερες πληροφορίες, ανατρέξτε στο φυλλάδιο Chromosomal Translocations.
Ισορροπημένη μετατόπιση - t ranlocation (χρωμοσωμική αναδιάταξη), κατά την οποία η ποσότητα του χρωμοσωμικού υλικού δεν μειώνεται ή αυξάνεται, αλλά μετακινείται από το ένα χρωμόσωμα στο άλλο. Ένα άτομο με ισορροπημένη μετατόπιση συνήθως δεν πάσχει από αυτό, αλλά ο κίνδυνος ανάπτυξης γενετικών ασθενειών για τα παιδιά του είναι αυξημένος. Για περισσότερες πληροφορίες, ανατρέξτε στο φυλλάδιο Chromosomal Translocations.
Κατάσταση που συνδέεται με το φύλο- Βλέπε Χ-συνδεδεμένη κληρονομιά.
σπερματοζωάριο -πατρικό γεννητικό κύτταρο, πατρική συμβολή στο σχηματισμό του κυττάρου από το οποίο θα αναπτυχθεί νέο μωρό. Κάθε σπερματοζωάριο περιέχει 23 χρωμοσώματα, ένα από κάθε ζεύγος πατρικών χρωμοσωμάτων. Το σπέρμα συγχωνεύεται με το ωάριο για να δημιουργήσει το πρώτο κύτταρο από το οποίο αναπτύσσεται το αγέννητο παιδί.
Μετατόπιση -αναδιάταξη του χρωμοσωμικού υλικού. Εμφανίζεται όταν ένα θραύσμα ενός χρωμοσώματος σπάσει και προσκολληθεί σε ένα άλλο μέρος. Για περισσότερες πληροφορίες, ανατρέξτε στο φυλλάδιο Chromosomal Translocations.
Υπερηχογράφημα (υπερηχογράφημα) -μια ανώδυνη εξέταση κατά την οποία ηχητικά κύματα χρησιμοποιούνται για τη δημιουργία εικόνας εμβρύου που αναπτύσσεται στη μήτρα της μητέρας. Μπορεί να πραγματοποιηθεί μετακινώντας την κεφαλή του σαρωτή πάνω από την επιφάνεια του κοιλιακού τοιχώματος της μητέρας (κοιλιά) ή μέσα στον κόλπο.
Χρωμοσώματα -νηματώδεις δομές ορατές κάτω από μικροσκόπιο που περιέχουν γονίδια. Κανονικά, ένα άτομο έχει 46 χρωμοσώματα. Κληρονομούμε ένα σύνολο 23 χρωμοσωμάτων από τη μητέρα μας, το δεύτερο σύνολο 23 χρωμοσωμάτων από τον πατέρα μας.
Νόσος που συνδέεται με Χ- μια γενετική ασθένεια που προκύπτει από μια μετάλλαξη (αλλαγή) σε ένα γονίδιο που βρίσκεται στο χρωμόσωμα Χ. Οι ασθένειες που συνδέονται με το Χ περιλαμβάνουν την αιμορροφιλία, τη μυϊκή δυστροφία Duchenne, το σύνδρομο εύθραυστου Χ και πολλές άλλες. Δείτε το φυλλάδιο X-linked Inheritance για περισσότερες πληροφορίες.
XX- έτσι αναπαρίσταται συνήθως το σύνολο των φυλετικών χρωμοσωμάτων μιας γυναίκας. Κανονικά, μια γυναίκα έχει δύο χρωμοσώματα Χ. Κάθε ένα από τα χρωμοσώματα Χ κληρονομείται από έναν από τους γονείς.
Χ χρωμόσωμα -Ένα από τα φυλετικά χρωμοσώματα. Οι γυναίκες έχουν κανονικά δύο χρωμοσώματα Χ. Οι άνδρες έχουν συνήθως ένα χρωμόσωμα Χ και ένα χρωμόσωμα Υ.
Ωοθήκη/ωοθήκες- Όργανα στο σώμα μιας γυναίκας που παράγουν ωάρια.
ωάριο -το γεννητικό κύτταρο της μητέρας, το οποίο θα χρησιμεύσει ως βάση για τη δημιουργία του πρώτου κυττάρου του αγέννητου παιδιού. Το ωάριο περιέχει 23 χρωμοσώματα. ένα από κάθε ζευγάρι έχει η μητέρα. Το ωάριο συγχωνεύεται με το σπέρμα για να σχηματίσει το πρώτο κύτταρο του μωρού.
De novo - μεσυνδυασμός των λατινικάπου σημαίνει «καινούργιο». Χρησιμοποιείται για να περιγράψει αλλαγές σε γονίδια ή χρωμοσώματα (μεταλλάξεις) που σχηματίζονται πρόσφατα, π.χ. Κανένας από τους γονείς ενός ατόμου με de novo μετάλλαξη δεν έχει αυτές τις αλλαγές.
XY- έτσι αναπαρίσταται συνήθως το σύνολο των φυλετικών χρωμοσωμάτων ενός άνδρα. Τα αρσενικά έχουν ένα χρωμόσωμα Χ και ένα χρωμόσωμα Υ. Τα αρσενικά κληρονομούν το χρωμόσωμα Χ από τη μητέρα τους και το χρωμόσωμα Υ από τον πατέρα τους.
χρωμόσωμα Υένα από τα φυλετικά χρωμοσώματα. Κανονικά, τα αρσενικά έχουν ένα χρωμόσωμα Υ και ένα χρωμόσωμα Χ. Μια γυναίκα έχει κανονικά δύο χρωμοσώματα Χ.
Η σχιζοφρένεια είναι μια από τις πιο μυστηριώδεις και πολύπλοκες ασθένειες και μάλιστα με πολλούς τρόπους. Είναι δύσκολο να διαγνωστεί - δεν υπάρχει ακόμη συναίνεση για το αν αυτή η ασθένεια είναι μία ή πολλές παρόμοιες μεταξύ τους. Είναι δύσκολο να το αντιμετωπιστεί - τώρα υπάρχουν μόνο φάρμακα που καταστέλλουν το λεγόμενο. θετικά συμπτώματα (όπως παραλήρημα), αλλά δεν βοηθούν στην επιστροφή του ατόμου σε μια πλήρη ζωή. Η σχιζοφρένεια είναι δύσκολο να μελετηθεί - κανένα άλλο ζώο εκτός από τον άνθρωπο δεν πάσχει από αυτήν, επομένως δεν υπάρχουν σχεδόν μοντέλα για τη μελέτη της. Η σχιζοφρένεια είναι πολύ δύσκολο να κατανοηθεί από γενετική και εξελικτική άποψη - είναι γεμάτη αντιφάσεις που οι βιολόγοι δεν μπορούν ακόμη να επιλύσουν. Ωστόσο, τα καλά νέα είναι ότι στο τα τελευταία χρόνιαΤελικά, τα πράγματα φαίνεται να έχουν απομακρυνθεί. Έχουμε ήδη μιλήσει για την ιστορία της ανακάλυψης της σχιζοφρένειας και τα πρώτα αποτελέσματα της μελέτης της με νευροφυσιολογικές μεθόδους. Αυτή τη φορά θα μιλήσουμε για το πώς οι επιστήμονες αναζητούν τα γενετικά αίτια της νόσου.
Η σημασία αυτής της εργασίας δεν είναι καν ότι σχεδόν κάθε εκατοστό άτομο στον πλανήτη πάσχει από σχιζοφρένεια, και η πρόοδος σε αυτόν τον τομέα θα πρέπει τουλάχιστον να απλοποιήσει ριζικά τη διάγνωση, ακόμα κι αν δημιουργήσουμε καλό φάρμακοδεν θα λειτουργήσει αμέσως. Η σημασία της γενετικής έρευνας έγκειται στο γεγονός ότι ήδη αλλάζουν την κατανόησή μας για τους θεμελιώδεις μηχανισμούς κληρονομικότητας σύνθετων χαρακτηριστικών. Εάν οι επιστήμονες καταφέρουν να καταλάβουν πώς μια τόσο περίπλοκη ασθένεια όπως η σχιζοφρένεια μπορεί να «κρύβεται» στο DNA μας, αυτό θα σημαίνει μια ριζική ανακάλυψη στην κατανόηση της οργάνωσης του γονιδιώματος. Και η σημασία μιας τέτοιας εργασίας θα ξεπεράσει πολύ την κλινική ψυχιατρική.
Πρώτον, μερικά ακατέργαστα στοιχεία. Η σχιζοφρένεια είναι μια σοβαρή, χρόνια, ψυχική ασθένεια που επηρεάζει συνήθως άτομα σε νεαρή ηλικία. Επηρεάζει περίπου 50 εκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως (λίγο λιγότερο από το 1% του πληθυσμού). Η ασθένεια συνοδεύεται από απάθεια, έλλειψη θέλησης, συχνά παραισθήσεις, παραλήρημα, αποδιοργάνωση σκέψης και ομιλίας και κινητικές διαταραχές. Τα συμπτώματα συνήθως προκαλούν κοινωνική απομόνωση και μειωμένη απόδοση. Ο αυξημένος κίνδυνος αυτοκτονίας σε ασθενείς με σχιζοφρένεια, καθώς και συνυπάρχουσες σωματικές παθήσεις, οδηγεί στο γεγονός ότι το συνολικό προσδόκιμο ζωής τους μειώνεται κατά 10-15 χρόνια. Επιπλέον, οι ασθενείς με σχιζοφρένεια έχουν λιγότερα παιδιά: οι άνδρες έχουν κατά μέσο όρο 75 τοις εκατό, οι γυναίκες - 50 τοις εκατό.
Ο τελευταίος μισός αιώνας ήταν μια εποχή ταχείας προόδου σε πολλούς τομείς της ιατρικής, αλλά αυτή η πρόοδος δεν επηρέασε σχεδόν καθόλου την πρόληψη και τη θεραπεία της σχιζοφρένειας. Τελευταίο αλλά εξίσου σημαντικό, αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι δεν έχουμε ακόμη ξεκάθαρη ιδέα σχετικά με την παραβίαση των βιολογικών διεργασιών που είναι η αιτία της ανάπτυξης της νόσου. Αυτή η έλλειψη κατανόησης σημαίνει ότι από την εισαγωγή του πρώτου αντιψυχωσικού φαρμάκου χλωροπρομαζίνη (εμπορική ονομασία: Aminazine) στην αγορά πριν από περισσότερα από 60 χρόνια, δεν υπήρξε ποιοτική αλλαγή στη θεραπεία της νόσου. Όλα τα επί του παρόντος εγκεκριμένα αντιψυχωσικά για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας (και τα τυπικά, συμπεριλαμβανομένης της χλωροπρομαζίνης και των άτυπων) έχουν τον ίδιο κύριο μηχανισμό δράσης: μειώνουν τη δραστηριότητα των υποδοχέων ντοπαμίνης, που εξαλείφει τις ψευδαισθήσεις και τις αυταπάτες, αλλά, δυστυχώς, έχει μικρή επίδραση στα αρνητικά συμπτώματα όπως απάθεια, έλλειψη θέλησης, διαταραχές σκέψης κ.λπ. παρενέργειεςδεν το αναφέρουμε καν. Μια κοινή απογοήτευση στην έρευνα για τη σχιζοφρένεια είναι ότι οι φαρμακευτικές εταιρείες έχουν από καιρό περικόψει τη χρηματοδότηση για αντιψυχωσικά, ακόμη και όταν ο συνολικός αριθμός κλινικών δοκιμών συνεχίζει να αυξάνεται. Ωστόσο, η ελπίδα για αποσαφήνιση των αιτιών της σχιζοφρένειας προήλθε από μια μάλλον απροσδόκητη κατεύθυνση - συνδέεται με πρωτοφανή πρόοδο στη μοριακή γενετική.
Συλλογική ευθύνη
Ακόμη και οι πρώτοι ερευνητές της σχιζοφρένειας παρατήρησαν ότι ο κίνδυνος να αρρωστήσετε σχετίζεται στενά με την παρουσία άρρωστων συγγενών. Προσπάθειες για τη δημιουργία του μηχανισμού κληρονομικότητας της σχιζοφρένειας έγιναν σχεδόν αμέσως μετά την εκ νέου ανακάλυψη των νόμων του Μέντελ, στις αρχές κιόλας του 20ού αιώνα. Ωστόσο, σε αντίθεση με πολλές άλλες ασθένειες, η σχιζοφρένεια δεν ήθελε να ενταχθεί στο πλαίσιο των απλών μεντελιανών μοντέλων. Παρά την υψηλή κληρονομικότητα, δεν ήταν δυνατό να συσχετιστεί με ένα ή περισσότερα γονίδια, επομένως, από τα μέσα του αιώνα, οι λεγόμενες "συνθέσεις" άρχισαν να γίνονται όλο και πιο δημοφιλείς. ψυχογενείς θεωρίες ανάπτυξης της νόσου. Σε συμφωνία με την ψυχανάλυση, η οποία ήταν εξαιρετικά δημοφιλής στα μέσα του αιώνα, αυτές οι θεωρίες εξηγούσαν τη φαινομενική κληρονομικότητα της σχιζοφρένειας όχι από τη γενετική, αλλά από τα χαρακτηριστικά της ανατροφής και την ανθυγιεινή ατμόσφαιρα μέσα στην οικογένεια. Υπήρχε ακόμη και κάτι σαν «σχιζοφρενογόνοι γονείς».
Ωστόσο, αυτή η θεωρία, παρά τη δημοτικότητά της, δεν κράτησε πολύ. Το τελευταίο σημείο στο ερώτημα εάν η σχιζοφρένεια είναι κληρονομική ασθένεια τέθηκε από ψυχογενετικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν ήδη στη δεκαετία του '60-70. Αυτές ήταν κυρίως μελέτες διδύμων, καθώς και μελέτες για υιοθετημένα παιδιά. Η ουσία των μελετών διδύμων είναι να συγκρίνουν τις πιθανότητες εκδήλωσης κάποιου σημείου -στην περίπτωση αυτή, την ανάπτυξη της νόσου- σε πανομοιότυπα και αδερφικά δίδυμα. Δεδομένου ότι η διαφορά στην επίδραση του περιβάλλοντος στα δίδυμα δεν εξαρτάται από το αν είναι πανομοιότυπα ή αδέλφια, οι διαφορές σε αυτές τις πιθανότητες θα πρέπει να προέρχονται κυρίως από το γεγονός ότι τα πανομοιότυπα δίδυμα είναι γενετικά πανομοιότυπα, ενώ τα αδελφικά δίδυμα έχουν, κατά μέσο όρο, μόνο τα μισά τις κοινές παραλλαγές των γονιδίων.
Στην περίπτωση της σχιζοφρένειας, αποδείχθηκε ότι η συμφωνία των πανομοιότυπων διδύμων είναι περισσότερο από 3 φορές υψηλότερη από τη συμφωνία των αδελφικών διδύμων: για το πρώτο είναι περίπου 50 τοις εκατό και για το δεύτερο - λιγότερο από 15 τοις εκατό. Αυτές οι λέξεις πρέπει να γίνουν κατανοητές ως εξής: εάν έχετε έναν πανομοιότυπο δίδυμο αδελφό που πάσχει από σχιζοφρένεια, τότε εσείς οι ίδιοι θα αρρωστήσετε με πιθανότητα 50 τοις εκατό. Εάν εσείς και ο αδερφός σας είστε αδελφικά δίδυμα, τότε ο κίνδυνος να αρρωστήσετε δεν είναι μεγαλύτερος από 15 τοις εκατό. Οι θεωρητικοί υπολογισμοί, οι οποίοι λαμβάνουν επιπλέον υπόψη τον επιπολασμό της σχιζοφρένειας στον πληθυσμό, εκτιμούν τη συμβολή της κληρονομικότητας στην ανάπτυξη της νόσου στο επίπεδο του 70-80 τοις εκατό. Για σύγκριση, το ύψος και ο δείκτης μάζας σώματος κληρονομούνται σχεδόν με τον ίδιο τρόπο - χαρακτηριστικά που πάντα θεωρούνταν στενά συνδεδεμένα με τη γενετική. Παρεμπιπτόντως, όπως αποδείχθηκε αργότερα, η ίδια υψηλή κληρονομικότητα είναι χαρακτηριστική για τρεις από τις άλλες τέσσερις κύριες ψυχικές ασθένειες: τη διαταραχή ελλειμματικής προσοχής και υπερκινητικότητα, τη διπολική διαταραχή και τον αυτισμό.
Τα αποτελέσματα των μελετών με δίδυμα έχουν επιβεβαιωθεί πλήρως στη μελέτη παιδιών που γεννήθηκαν από ασθενείς με σχιζοφρένεια και υιοθετήθηκαν στην πρώιμη βρεφική ηλικία από υγιείς θετούς γονείς. Αποδείχθηκε ότι ο κίνδυνος να αναπτύξουν σχιζοφρένεια δεν είναι μειωμένος σε σύγκριση με τα παιδιά που μεγαλώνουν οι σχιζοφρενείς γονείς τους, γεγονός που δείχνει ξεκάθαρα τον βασικό ρόλο των γονιδίων στην αιτιολογία.
Και εδώ φτάνουμε σε ένα από τα πιο μυστηριώδη χαρακτηριστικά της σχιζοφρένειας. Το γεγονός είναι ότι αν κληρονομείται τόσο έντονα και ταυτόχρονα έχει πολύ αρνητική επίδραση στη φυσική κατάσταση του φορέα (θυμηθείτε ότι οι ασθενείς με σχιζοφρένεια αφήνουν τουλάχιστον τους μισούς απογόνους από τους υγιείς ανθρώπους), τότε πώς καταφέρνει να παραμένουν στον πληθυσμό για τουλάχιστον ; Αυτή η αντίφαση, γύρω από την οποία από πολλές απόψεις λαμβάνει χώρα ο κύριος αγώνας μεταξύ διαφορετικών θεωριών, έχει ονομαστεί το «εξελικτικό παράδοξο της σχιζοφρένειας».
Μέχρι πρόσφατα, ήταν εντελώς ασαφές στους επιστήμονες ποια συγκεκριμένα χαρακτηριστικά του γονιδιώματος των ασθενών με σχιζοφρένεια προκαθορίζουν την ανάπτυξη της νόσου. Εδώ και δεκαετίες, υπάρχει μια έντονη συζήτηση όχι καν για το ποια γονίδια αλλάζουν στους ασθενείς με σχιζοφρένεια, αλλά για το ποια είναι η γενική γενετική «αρχιτεκτονική» της νόσου.
Σημαίνει το εξής. Τα γονιδιώματα μεμονωμένων ανθρώπων είναι πολύ παρόμοια μεταξύ τους, με διαφορές κατά μέσο όρο σε λιγότερο από 0,1 τοις εκατό των νουκλεοτιδίων. Μερικοί από αυτούς χαρακτηριστικά γνωρίσματατα γονιδιώματα είναι αρκετά διαδεδομένα στον πληθυσμό. Συμβατικά θεωρείται ότι εάν εμφανίζονται σε περισσότερο από το ένα τοις εκατό των ανθρώπων, μπορούν να ονομαστούν κοινές παραλλαγές ή πολυμορφισμοί. Πιστεύεται ότι τέτοιες κοινές παραλλαγές εμφανίστηκαν στο ανθρώπινο γονιδίωμα πριν από περισσότερα από 100.000 χρόνια, ακόμη και πριν από την πρώτη μετανάστευση των προγόνων από την Αφρική. σύγχρονους ανθρώπους, επομένως υπάρχουν συνήθως στους περισσότερους ανθρώπινους υποπληθυσμούς. Φυσικά, για να υπάρχουν σε ένα σημαντικό μέρος του πληθυσμού για χιλιάδες γενιές, οι περισσότεροι πολυμορφισμοί δεν θα πρέπει να είναι πολύ επιβλαβείς για τους φορείς τους.
Ωστόσο, στο γονιδίωμα καθενός από τους ανθρώπους υπάρχουν και άλλα γενετικά χαρακτηριστικά - νεότερα και πιο σπάνια. Τα περισσότερα από αυτά δεν παρέχουν κανένα πλεονέκτημα στους φορείς, επομένως η συχνότητά τους στον πληθυσμό, ακόμη και αν είναι σταθερές, παραμένει ασήμαντη. Πολλά από αυτά τα χαρακτηριστικά (ή μεταλλάξεις) έχουν περισσότερο ή λιγότερο έντονη αρνητική επίδραση στη φυσική κατάσταση, έτσι σταδιακά αφαιρούνται με αρνητική επιλογή. Αντίθετα, ως αποτέλεσμα μιας συνεχούς διαδικασίας μετάλλαξης, εμφανίζονται άλλες νέες επιβλαβείς παραλλαγές. Συνολικά, η συχνότητα οποιασδήποτε από τις νέες μεταλλάξεις σχεδόν ποτέ δεν υπερβαίνει το 0,1 τοις εκατό και τέτοιες παραλλαγές ονομάζονται σπάνιες.
Άρα, η αρχιτεκτονική μιας ασθένειας σημαίνει ακριβώς ποιες γενετικές παραλλαγές - κοινές ή σπάνιες, που έχουν ισχυρό φαινοτυπικό αποτέλεσμα ή αυξάνουν ελαφρώς τον κίνδυνο εμφάνισης μιας ασθένειας - προκαθορίζουν την εμφάνισή της. Γύρω από αυτό το θέμα διεξαγόταν μέχρι πρόσφατα η κύρια συζήτηση για τη γενετική της σχιζοφρένειας.
Το μόνο γεγονός που αναμφισβήτητα αποδεικνύεται από τις μοριακές γενετικές μεθόδους σχετικά με τη γενετική της σχιζοφρένειας κατά το τελευταίο τρίτο του 20ού αιώνα είναι η απίστευτη πολυπλοκότητά της. Σήμερα είναι προφανές ότι η προδιάθεση για τη νόσο καθορίζεται από αλλαγές σε δεκάδες γονίδια. Ταυτόχρονα, όλες οι «γενετικές αρχιτεκτονικές» της σχιζοφρένειας που προτείνονται αυτό το διάστημα μπορούν να συνδυαστούν σε δύο ομάδες: το μοντέλο «κοινή ασθένεια - κοινές παραλλαγές» (CV) και το μοντέλο «κοινή ασθένεια - σπάνιες παραλλαγές» (κοινή ασθένεια - σπάνιες παραλλαγές», RV). Κάθε ένα από τα μοντέλα έδωσε τη δική του εξήγηση για το «εξελικτικό παράδοξο της σχιζοφρένειας».
RV vs. βιογραφικό
Σύμφωνα με το μοντέλο CV, το γενετικό υπόστρωμα της σχιζοφρένειας είναι ένα σύνολο γενετικών χαρακτηριστικών, ένα πολυγονίδιο, παρόμοιο με αυτό που καθορίζει την κληρονομικότητα ποσοτικών χαρακτηριστικών όπως το ύψος ή το σωματικό βάρος. Ένα τέτοιο πολυγονίδιο είναι ένα σύνολο πολυμορφισμών, καθένας από τους οποίους επηρεάζει ελάχιστα τη φυσιολογία (ονομάζονται "αιτιώδεις", επειδή, αν και όχι μόνοι, οδηγούν στην ανάπτυξη της νόσου). Το να διατηρηθεί το χαρακτηριστικό της σχιζοφρένειας είναι αρκετά υψηλό επίπεδονοσηρότητας, είναι απαραίτητο αυτό το πολυγονίδιο να αποτελείται από κοινές παραλλαγές - τελικά, είναι πολύ δύσκολο να συγκεντρωθούν πολλές σπάνιες παραλλαγές σε ένα γονιδίωμα. Αντίστοιχα, κάθε άτομο έχει δεκάδες τέτοιες επικίνδυνες παραλλαγές στο γονιδίωμά του. Εν ολίγοις, όλες οι αιτιολογικές παραλλαγές καθορίζουν τη γενετική προδιάθεση (ευθύνη) κάθε ατόμου για τη νόσο. Υποτίθεται ότι για ποιοτικά σύνθετα χαρακτηριστικά, όπως η σχιζοφρένεια, υπάρχει μια ορισμένη τιμή κατωφλίου προδιάθεσης και μόνο εκείνα τα άτομα των οποίων η προδιάθεση υπερβαίνει αυτήν την τιμή κατωφλίου αναπτύσσουν τη νόσο.
Μοντέλο κατωφλίου ευαισθησίας σε νόσο. απεικονίζεται κανονική κατανομήπροδιάθεση, που απεικονίζεται στον οριζόντιο άξονα. Άτομα των οποίων η προδιάθεση υπερβαίνει την τιμή κατωφλίου αναπτύσσουν τη νόσο.
Για πρώτη φορά, ένα τέτοιο πολυγονιδιακό μοντέλο σχιζοφρένειας προτάθηκε το 1967 από έναν από τους ιδρυτές της σύγχρονης ψυχιατρικής γενετικής, τον Irving Gottesman, ο οποίος συνέβαλε επίσης σημαντικά στην απόδειξη της κληρονομικής φύσης της νόσου. Από την άποψη των υποστηρικτών του μοντέλου CV, η εμμονή μιας υψηλής συχνότητας αιτιολογικών παραλλαγών της σχιζοφρένειας στον πληθυσμό για πολλές γενιές μπορεί να έχει πολλές εξηγήσεις. Πρώτον, κάθε μεμονωμένη τέτοια παραλλαγή έχει μια μάλλον μικρή επίδραση στον φαινότυπο, τέτοιες «οιονεί ουδέτερες» παραλλαγές μπορεί να είναι αόρατες στην επιλογή και να παραμένουν κοινές σε πληθυσμούς. Αυτό ισχύει ιδιαίτερα για πληθυσμούς με χαμηλό αποτελεσματικό μέγεθος, όπου η επίδραση της τύχης δεν είναι λιγότερο σημαντική από την πίεση επιλογής - αυτό περιλαμβάνει τον πληθυσμό του είδους μας.
Από την άλλη, υποθέσεις έχουν γίνει για την παρουσία στην περίπτωση της σχιζοφρένειας του λεγόμενου. εξισορροπώντας την επιλογή, δηλαδή τη θετική επίδραση των «σχιζοφρενικών πολυμορφισμών» σε υγιείς φορείς. Δεν είναι τόσο δύσκολο να το φανταστεί κανείς. Είναι γνωστό, για παράδειγμα, ότι για τα σχιζοειδή άτομα με υψηλή γενετική προδιάθεση για σχιζοφρένεια (από τα οποία υπάρχουν πολλοί μεταξύ των στενών συγγενών ασθενών), είναι χαρακτηριστικό ανυψωμένο επίπεδοδημιουργικές ικανότητες, οι οποίες μπορεί να αυξήσουν ελαφρώς την προσαρμογή τους (αυτό έχει ήδη αποδειχθεί σε πολλά έργα). Η πληθυσμιακή γενετική επιτρέπει μια κατάσταση όπου η θετική επίδραση των αιτιολογικών παραλλαγών σε υγιείς φορείς μπορεί να υπερτερεί των αρνητικών συνεπειών για εκείνους τους ανθρώπους που έχουν πάρα πολλές από αυτές τις «καλές μεταλλάξεις», οι οποίες οδήγησαν στην ανάπτυξη της νόσου.
Το δεύτερο βασικό μοντέλο της γενετικής αρχιτεκτονικής της σχιζοφρένειας είναι το μοντέλο RV. Προτείνει ότι η σχιζοφρένεια είναι μια συλλογική έννοια και ότι κάθε μεμονωμένη περίπτωση ή οικογενειακό ιστορικό της νόσου είναι μια ξεχωριστή οιονεί μεντελιανή νόσος που σχετίζεται σε κάθε μεμονωμένη περίπτωση με μοναδικές αλλαγές στο γονιδίωμα. Σε αυτό το μοντέλο, οι αιτιολογικές γενετικές παραλλαγές βρίσκονται υπό πολύ ισχυρή πίεση επιλογής και απομακρύνονται γρήγορα από τον πληθυσμό. Αλλά επειδή ένας μικρός αριθμός νέων μεταλλάξεων εμφανίζεται σε κάθε γενιά, δημιουργείται μια ορισμένη ισορροπία μεταξύ της επιλογής και της εμφάνισης αιτιακών παραλλαγών.
Από τη μία πλευρά, το μοντέλο RV μπορεί να εξηγήσει γιατί η σχιζοφρένεια κληρονομείται πολύ καλά, αλλά τα καθολικά γονίδιά της δεν έχουν ακόμη βρεθεί: τελικά, κάθε οικογένεια κληρονομεί τις δικές της αιτιώδεις μεταλλάξεις και απλά δεν υπάρχουν καθολικές. Από την άλλη, αν καθοδηγούμαστε από αυτό το μοντέλο, τότε πρέπει να παραδεχτούμε ότι μεταλλάξεις σε εκατοντάδες διαφορετικά γονίδια μπορεί να οδηγήσουν στον ίδιο φαινότυπο. Άλλωστε, η σχιζοφρένεια είναι μια κοινή ασθένεια και η εμφάνιση νέων μεταλλάξεων είναι σπάνια. Για παράδειγμα, δεδομένα για την αλληλουχία τριδύμων πατέρα-μητέρας-παιδιού δείχνουν ότι σε κάθε γενιά, συμβαίνουν μόνο 70 νέες υποκαταστάσεις μονονουκλεοτιδίου ανά 6 δισεκατομμύρια νουκλεοτίδια του διπλοειδούς γονιδιώματος, από τα οποία, κατά μέσο όρο, μόνο λίγα μπορούν θεωρητικά να έχουν κάποιο αποτέλεσμα. στον φαινότυπο, και μεταλλάξεις άλλων τύπων - ένα ακόμη πιο σπάνιο φαινόμενο.
Ωστόσο, ορισμένα εμπειρικά στοιχεία υποστηρίζουν έμμεσα αυτό το μοντέλο της γενετικής αρχιτεκτονικής της σχιζοφρένειας. Για παράδειγμα, στις αρχές της δεκαετίας του 1990, ανακαλύφθηκε ότι περίπου το ένα τοις εκατό όλων των ασθενών με σχιζοφρένεια είχαν μικροδιαγραφή σε μία από τις περιοχές του 22ου χρωμοσώματος. Στη συντριπτική πλειονότητα των περιπτώσεων, αυτή η μετάλλαξη δεν κληρονομείται από τους γονείς, αλλά εμφανίζεται de novoκατά τη γαμετογένεση. Ένας στους 2.000 ανθρώπους γεννιέται με αυτή τη μικροδιαγραφή, η οποία οδηγεί σε μια ποικιλία ανωμαλιών στο σώμα, που ονομάζεται «σύνδρομο DiGeorge». Όσοι πάσχουν από αυτό το σύνδρομο χαρακτηρίζονται από σοβαρή έκπτωση των γνωστικών λειτουργιών και της ανοσίας, συχνά συνοδεύονται από υπασβεστιαιμία, καθώς και προβλήματα με την καρδιά και τα νεφρά. Το ένα τέταρτο των ατόμων με σύνδρομο DiGeorge αναπτύσσουν σχιζοφρένεια. Θα ήταν δελεαστικό να υποστηρίξουμε ότι άλλες περιπτώσεις σχιζοφρένειας οφείλονται σε παρόμοιες γενετικές διαταραχές με καταστροφικές συνέπειες.
Μια άλλη εμπειρική παρατήρηση υποστηρίζει έμμεσα τον ρόλο de novoΟι μεταλλάξεις στην αιτιολογία της σχιζοφρένειας είναι η σχέση του κινδύνου να αρρωστήσετε με την ηλικία του πατέρα. Έτσι, σύμφωνα με ορισμένα στοιχεία, μεταξύ εκείνων των οποίων οι πατέρες ήταν άνω των 50 ετών κατά τη γέννηση, υπάρχουν 3 φορές περισσότεροι ασθενείς με σχιζοφρένεια από εκείνους των οποίων οι πατέρες ήταν κάτω των 30 ετών. de novoμεταλλάξεις. Μια τέτοια σύνδεση, για παράδειγμα, έχει καθιερωθεί εδώ και καιρό για σποραδικές περιπτώσεις μιας άλλης (μονογενούς) κληρονομικής νόσου - της αχονδροπλασίας. Αυτή η συσχέτιση επιβεβαιώθηκε πιο πρόσφατα από τα προαναφερθέντα δεδομένα αλληλουχίας τριπλής: de novoΟι μεταλλάξεις σχετίζονται με την ηλικία του πατέρα, αλλά όχι με την ηλικία της μητέρας. Σύμφωνα με τους υπολογισμούς των επιστημόνων, κατά μέσο όρο, ένα παιδί λαμβάνει 15 μεταλλάξεις από τη μητέρα, ανεξάρτητα από την ηλικία της, και από τον πατέρα - 25 εάν είναι 20 ετών, 55 εάν είναι 35 ετών και περισσότερες από 85 εάν είναι πάνω από 50. Ο αριθμός δηλαδή de novoΟι μεταλλάξεις στο γονιδίωμα του παιδιού αυξάνονται κατά δύο με κάθε χρόνο της ζωής του πατέρα.
Μαζί, αυτά τα δεδομένα φάνηκε να υποδεικνύουν σαφώς τον βασικό ρόλο de novoμεταλλάξεις στην αιτιολογία της σχιζοφρένειας. Ωστόσο, η κατάσταση στην πραγματικότητα αποδείχθηκε πολύ πιο περίπλοκη. Ακόμη και μετά τον διαχωρισμό των δύο βασικών θεωριών, για δεκαετίες η γενετική της σχιζοφρένειας παρέμεινε στάσιμη. Σχεδόν κανένα αξιόπιστο αναπαραγώγιμο στοιχείο δεν έχει ληφθεί υπέρ ενός από αυτά. Ούτε για τη γενική γενετική αρχιτεκτονική της νόσου, ούτε για συγκεκριμένες παραλλαγές που επηρεάζουν τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου. Ένα απότομο άλμα έχει σημειωθεί τα τελευταία 7 χρόνια και συνδέεται κυρίως με τεχνολογικές ανακαλύψεις.
Ψάχνοντας για γονίδια
Η αλληλούχιση του πρώτου ανθρώπινου γονιδιώματος, η επακόλουθη βελτίωση στις τεχνολογίες προσδιορισμού αλληλουχίας και, στη συνέχεια, η εμφάνιση και η ευρεία εισαγωγή της αλληλουχίας υψηλής απόδοσης κατέστησαν τελικά δυνατή την απόκτηση μιας περισσότερο ή λιγότερο ολοκληρωμένης κατανόησης της δομής της γενετικής μεταβλητότητας στον ανθρώπινο πληθυσμό. Αυτό ΝΕΑ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΑάρχισε αμέσως να χρησιμοποιείται για μια πλήρη αναζήτηση γενετικών καθοριστικών παραγόντων της προδιάθεσης σε ορισμένες ασθένειες, συμπεριλαμβανομένης της σχιζοφρένειας.
Παρόμοιες μελέτες δομούνται έτσι. Αρχικά, συλλέγεται ένα δείγμα άσχετων ασθενών (περιπτώσεις) και ένα δείγμα άσχετων υγιών ατόμων (μάρτυρες) περίπου ίδιου μεγέθους. Όλοι αυτοί οι άνθρωποι καθορίζονται από την παρουσία ορισμένων γενετικών παραλλαγών - μόλις τα τελευταία 10 χρόνια, οι ερευνητές έχουν την ευκαιρία να τους προσδιορίσουν σε επίπεδο ολόκληρων γονιδιωμάτων. Στη συνέχεια, η συχνότητα εμφάνισης καθεμιάς από τις παραλλαγές που προσδιορίστηκαν συγκρίνεται μεταξύ ομάδων ασθενών και μιας ομάδας ελέγχου. Εάν ταυτόχρονα είναι δυνατό να βρεθεί ένας στατιστικά σημαντικός εμπλουτισμός μιας ή άλλης παραλλαγής σε φορείς, ονομάζεται συσχέτιση. Έτσι, μεταξύ του τεράστιου αριθμού των υπαρχόντων γενετικών παραλλαγών είναι εκείνες που σχετίζονται με την ανάπτυξη της νόσου.
Ένα σημαντικό μέτρο που χαρακτηρίζει την επίδραση μιας παραλλαγής που σχετίζεται με την ασθένεια είναι η OD (αναλογία πιθανοτήτων), η οποία ορίζεται ως η αναλογία των πιθανοτήτων να αρρωστήσουν σε φορείς αυτής της παραλλαγής σε σύγκριση με τα άτομα που δεν την έχουν. Εάν η τιμή OD μιας παραλλαγής είναι 10, αυτό σημαίνει τα εξής. Αν πάρουμε μια τυχαία ομάδα φορέων της παραλλαγής και μια ίση ομάδα ατόμων που δεν έχουν αυτήν την παραλλαγή, αποδεικνύεται ότι στην πρώτη ομάδα θα υπάρχουν 10 φορές περισσότεροι ασθενείς από τη δεύτερη. Ταυτόχρονα, όσο πιο κοντά είναι το OD σε ένα για μια δεδομένη παραλλαγή, τόσο μεγαλύτερο είναι το δείγμα για να επιβεβαιωθεί αξιόπιστα ότι η συσχέτιση υπάρχει πραγματικά - ότι αυτή η γενετική παραλλαγή επηρεάζει πραγματικά την ανάπτυξη της νόσου.
Τέτοιες εργασίες κατέστησαν τώρα δυνατή την ανίχνευση περισσότερων από δώδεκα υπομικροσκοπικών διαγραφών και διπλασιασμών που σχετίζονται με τη σχιζοφρένεια σε όλο το γονιδίωμα (ονομάζονται CNV - παραλλαγές αριθμού αντιγράφων, ένα από τα CNV προκαλεί απλώς το ήδη γνωστό σε μας σύνδρομο DiGeorge). Για τα CNV που έχουν βρεθεί ότι προκαλούν σχιζοφρένεια, το OD κυμαίνεται από 4 έως 60. Αυτές είναι υψηλές τιμές, αλλά λόγω της εξαιρετικής σπανιότητάς τους, ακόμη και συνολικά, εξηγούν μόνο ένα πολύ μικρό μέρος της κληρονομικότητας της σχιζοφρένειας στο πληθυσμός. Τι ευθύνεται για την ανάπτυξη της νόσου σε όλους τους άλλους;
Μετά από σχετικά ανεπιτυχείς προσπάθειες να βρεθούν τέτοια CNV που θα προκαλούσαν την ανάπτυξη της νόσου όχι σε λίγες σπάνιες περιπτώσεις, αλλά σε σημαντικό μέρος του πληθυσμού, οι υποστηρικτές του μοντέλου της «μετάλλαξης» ανέθεσαν Μεγάλες Προσδοκίεςγια ένα διαφορετικό είδος πειράματος. Συγκρίνουν σε ασθενείς με σχιζοφρένεια και υγιείς μάρτυρες όχι την παρουσία μαζικών γενετικών ανακατατάξεων, αλλά τις πλήρεις αλληλουχίες γονιδιωμάτων ή εξωμάτων (το σύνολο όλων των αλληλουχιών που κωδικοποιούν πρωτεΐνες). Τέτοια δεδομένα, που λαμβάνονται με τη χρήση αλληλουχίας υψηλής απόδοσης, καθιστούν δυνατή την εύρεση σπάνιων και μοναδικών γενετικών χαρακτηριστικών που δεν μπορούν να ανιχνευθούν με άλλες μεθόδους.
Η φθηνότητα της αλληλουχίας κατέστησε δυνατή τα τελευταία χρόνια τη διεξαγωγή πειραμάτων αυτού του τύπου σε αρκετά μεγάλα δείγματα, συμπεριλαμβανομένων πολλών χιλιάδων ασθενών και του ίδιου αριθμού υγιών μαρτύρων σε πρόσφατες μελέτες. Ποιο είναι το αποτέλεσμα? Δυστυχώς, μέχρι στιγμής έχει βρεθεί μόνο ένα γονίδιο, στο οποίο σπάνιες μεταλλάξεις σχετίζονται αξιόπιστα με τη σχιζοφρένεια - αυτό είναι το γονίδιο SETD1A, που κωδικοποιεί μία από τις σημαντικές πρωτεΐνες που εμπλέκονται στη ρύθμιση της μεταγραφής. Όπως και στην περίπτωση του CNV, το πρόβλημα εδώ είναι το ίδιο: μεταλλάξεις στο γονίδιο SETD1Aδεν μπορεί να εξηγήσει κανένα σημαντικό μέρος της κληρονομικότητας της σχιζοφρένειας λόγω του γεγονότος ότι είναι απλώς πολύ σπάνιες.
Σχέση μεταξύ του επιπολασμού των σχετικών γενετικών παραλλαγών (οριζόντιος άξονας) και της επίδρασής τους στον κίνδυνο εμφάνισης σχιζοφρένειας (OR). Στην κύρια γραφική παράσταση, τα κόκκινα τρίγωνα δείχνουν μερικά από τα CNV που σχετίζονται με την ασθένεια που έχουν εντοπιστεί μέχρι στιγμής, οι μπλε κύκλοι δείχνουν τα SNP από το GWAS. Η τομή δείχνει περιοχές σπάνιων και συχνών γενετικών παραλλαγών στις ίδιες συντεταγμένες.
Υπάρχουν ενδείξεις ότι υπάρχουν και άλλα σπάνια και μοναδικές επιλογέςπου επηρεάζουν την ευαισθησία στη σχιζοφρένεια. Και η περαιτέρω αύξηση των δειγμάτων σε πειράματα με χρήση αλληλουχίας θα βοηθήσει στην εύρεση ορισμένων από αυτά. Ωστόσο, ενώ η μελέτη σπάνιων παραλλαγών μπορεί να εξακολουθεί να παρέχει ορισμένες πολύτιμες πληροφορίες (ειδικά αυτές οι πληροφορίες θα είναι σημαντικές για τη δημιουργία κυτταρικών και ζωικών μοντέλων σχιζοφρένειας), οι περισσότεροι επιστήμονες συμφωνούν τώρα ότι οι σπάνιες παραλλαγές παίζουν μόνο μικρό ρόλο στην κληρονομικότητα. Το μοντέλο βιογραφικού είναι πολύ καλύτερο στην περιγραφή της γενετικής αρχιτεκτονικής της νόσου. Η εμπιστοσύνη στην ορθότητα του μοντέλου του βιογραφικού σημειώθηκε πρώτα από όλα με την ανάπτυξη μελετών τύπου GWAS, τις οποίες θα συζητήσουμε λεπτομερώς στο δεύτερο μέρος. Εν ολίγοις, μελέτες αυτού του τύπου έχουν αποκαλύψει την πολύ κοινή γενετική μεταβλητότητα που περιγράφει ένα μεγάλο ποσοστό της κληρονομικότητας της σχιζοφρένειας, η ύπαρξη της οποίας είχε προβλεφθεί από το μοντέλο CV.
Πρόσθετη υποστήριξη για το βιογραφικό μοντέλο για τη σχιζοφρένεια είναι η σχέση μεταξύ του επιπέδου γενετικής προδιάθεσης για σχιζοφρένεια και των λεγόμενων διαταραχών του φάσματος της σχιζοφρένειας. Ακόμη και οι πρώτοι ερευνητές της σχιζοφρένειας παρατήρησαν ότι μεταξύ των συγγενών ασθενών με σχιζοφρένεια, υπάρχουν συχνά όχι μόνο άλλοι ασθενείς με σχιζοφρένεια, αλλά και «εκκεντρικές» προσωπικότητες με παραξενιές χαρακτήρα και συμπτώματα παρόμοια με τη σχιζοφρένεια, αλλά λιγότερο έντονα. Στη συνέχεια, τέτοιες παρατηρήσεις οδήγησαν στην ιδέα ότι υπάρχει ένα ολόκληρο σύνολο ασθενειών που χαρακτηρίζονται από περισσότερο ή λιγότερο έντονες διαταραχές στην αντίληψη της πραγματικότητας. Αυτή η ομάδα ασθενειών ονομάζεται διαταραχή του φάσματος της σχιζοφρένειας. Εκτός από διάφορες μορφές σχιζοφρένειας, αυτές περιλαμβάνουν παραληρητικές διαταραχές, σχιζοτυπικές, παρανοϊκές και σχιζοειδείς διαταραχές προσωπικότητας, σχιζοσυναισθηματική διαταραχή και ορισμένες άλλες παθολογίες. Ο Gottesman, προτείνοντας το πολυγονιδιακό μοντέλο της σχιζοφρένειας, πρότεινε ότι τα άτομα με υποκατώφλια προδιάθεσης για τη νόσο μπορεί να αναπτύξουν άλλες παθολογίες του σχιζοφρενικού φάσματος και η σοβαρότητα της νόσου συσχετίζεται με το επίπεδο προδιάθεσης.
Εάν αυτή η υπόθεση είναι σωστή, θα ήταν λογικό να υποθέσουμε ότι οι γενετικές παραλλαγές που βρέθηκαν να σχετίζονται με τη σχιζοφρένεια θα εμπλουτίζονται επίσης μεταξύ των ατόμων με διαταραχές του φάσματος της σχιζοφρένειας. Για την αξιολόγηση της γενετικής προδιάθεσης κάθε ατόμου, χρησιμοποιείται μια ειδική τιμή, που ονομάζεται επίπεδο πολυγονικού κινδύνου (polygenic risk score). Το επίπεδο του πολυγονιδιακού κινδύνου λαμβάνει υπόψη τη συνολική συνεισφορά όλων των κοινών παραλλαγών κινδύνου που προσδιορίζονται στο GWAS που υπάρχουν στο γονιδίωμα αυτό το άτομο, σε προδιάθεση για ασθένεια. Αποδείχθηκε ότι, όπως προβλέφθηκε από το μοντέλο CV, οι τιμές του επιπέδου πολυγονικού κινδύνου συσχετίζονται όχι μόνο με την ίδια τη σχιζοφρένεια (η οποία είναι ασήμαντη), αλλά και με άλλες ασθένειες του φάσματος της σχιζοφρένειας και τα υψηλότερα επίπεδα πολυγονικού κινδύνου αντιστοιχούν σε σοβαρούς τύπους διαταραχών.
Και όμως ένα πρόβλημα παραμένει - το φαινόμενο των «παλιών πατέρων». Εάν πολλά από τα εμπειρικά στοιχεία υποστηρίζουν το πολυγονιδιακό μοντέλο της σχιζοφρένειας, πώς μπορεί κανείς να συμβιβάσει με αυτό τη μακροχρόνια σχέση μεταξύ της ηλικίας στην πατρότητα και του κινδύνου των παιδιών να αναπτύξουν σχιζοφρένεια;
Μια κομψή εξήγηση αυτού του φαινομένου προτάθηκε κάποτε όσον αφορά το μοντέλο βιογραφικού. Έχει προταθεί ότι η όψιμη πατρότητα και η σχιζοφρένεια δεν είναι αιτία και αποτέλεσμα, αντίστοιχα, αλλά είναι δύο συνέπειες μιας κοινής αιτίας, δηλαδή της γενετικής προδιάθεσης των όψιμων πατέρων για σχιζοφρένεια. Από τη μία πλευρά, ένα υψηλό επίπεδο ευαισθησίας στη σχιζοφρένεια μπορεί να συσχετιστεί σε υγιείς άνδρες με μεταγενέστερη πατρότητα. Από την άλλη πλευρά, είναι σαφές ότι η υψηλή προδιάθεση ενός πατέρα προκαθορίζει μια αυξημένη πιθανότητα τα παιδιά του να αναπτύξουν σχιζοφρένεια. Αποδεικνύεται ότι μπορούμε να αντιμετωπίσουμε δύο ανεξάρτητους συσχετισμούς, πράγμα που σημαίνει ότι η συσσώρευση μεταλλάξεων σε πρόδρομα αρσενικά σπερματοζωάρια μπορεί να μην έχει σχεδόν καμία επίδραση στην ανάπτυξη σχιζοφρένειας στους απογόνους τους. Πρόσφατα αποτελέσματα μοντελοποίησης, λαμβάνοντας υπόψη επιδημιολογικά δεδομένα, καθώς και νέα μοριακά δεδομένα σχετικά με τη συχνότητα de novoΟι μεταλλάξεις συμφωνούν καλά με αυτή την εξήγηση του φαινομένου των «παλιών πατέρων».
Έτσι, αυτή τη στιγμή μπορούμε να υποθέσουμε ότι δεν υπάρχουν σχεδόν καθόλου πειστικά επιχειρήματα υπέρ του «μεταλλακτικού» μοντέλου RV της σχιζοφρένειας. Έτσι, το κλειδί για την αιτιολογία της νόσου βρίσκεται στο ποιο συγκεκριμένο σύνολο κοινών πολυμορφισμών προκαλεί σχιζοφρένεια σύμφωνα με το μοντέλο CV. Το πώς οι γενετιστές αναζητούν αυτό το σετ και τι έχουν ήδη ανακαλύψει θα είναι το θέμα του δεύτερου μέρους της ιστορίας μας.
Arkady GolovΌλες οι πρωτεΐνες του σώματος είναι γραμμένες στο κυτταρικό DNA. Μόνο 4 τύποι νουκλεϊκών βάσεων - και αμέτρητοι συνδυασμοί αμινοξέων. Η φύση φρόντισε να μην είναι κρίσιμη κάθε αποτυχία και να περιττεύει. Αλλά μερικές φορές η παραμόρφωση εξακολουθεί να σέρνεται. Λέγεται μετάλλαξη. Πρόκειται για παραβίαση στην καταγραφή του κωδικού DNA.
Χρήσιμο - σπάνιο
Οι περισσότερες από αυτές τις στρεβλώσεις (πάνω από 99%) είναι αρνητικές για τον οργανισμό, γεγονός που καθιστά τη θεωρία της εξέλιξης αβάσιμη. Το υπόλοιπο ένα τοις εκατό δεν είναι σε θέση να προσφέρει ένα πλεονέκτημα, καθώς δεν δίνει κάθε μεταλλαγμένος οργανισμός απογόνους. Πράγματι, στη φύση, δεν έχουν όλοι το δικαίωμα στην αναπαραγωγή. Η κυτταρική μετάλλαξη συμβαίνει συχνότερα στα αρσενικά - και τα αρσενικά, όπως γνωρίζετε, πεθαίνουν πιο συχνά στη φύση χωρίς να δίνουν απογόνους.
Οι γυναίκες φταίνε
Ωστόσο, ο άνθρωπος αποτελεί εξαίρεση. Στο είδος μας, τις περισσότερες φορές πυροδοτείται από την ανεύθυνη συμπεριφορά των θηλυκών. Κάπνισμα, αλκοόλ, ναρκωτικά, ΣΜΝ - και περιορισμένη προσφορά αυγών που επηρεάζονται αρνητικά από παιδική ηλικία. Εάν υπάρχει για τους άνδρες, τότε για τις γυναίκες, ακόμη και ένα μικρό ποτήρι μπορεί να προκαλέσει παραβιάσεις του σωστού σχηματισμού των αυγών. Ενώ οι Ευρωπαίες απολαμβάνουν την ελευθερία, οι Άραβες απέχουν - και γεννούν υγιή παιδιά.
Δεν γράφτηκε σωστά
Η μετάλλαξη είναι μια μόνιμη αλλαγή στο DNA. Μπορεί να επηρεάσει μια μικρή περιοχή ή ένα ολόκληρο μπλοκ στο χρωμόσωμα. Αλλά ακόμη και μια ελάχιστη παραβίαση μετατοπίζει τον κώδικα του DNA, αναγκάζοντας τη σύνθεση εντελώς διαφορετικών αμινοξέων - επομένως, ολόκληρη η πρωτεΐνη που κωδικοποιείται από αυτή τη θέση θα είναι ανενεργή.
Τρεις τύποι
Μια μετάλλαξη είναι μια παραβίαση ενός από τους τύπους - είτε κληρονομική, είτε de novo μετάλλαξη ή τοπική μετάλλαξη. Στην πρώτη περίπτωση είναι, στη δεύτερη είναι παραβίαση στο επίπεδο του σπέρματος ή του ωαρίου, καθώς και συνέπεια της έκθεσης σε επικίνδυνους παράγοντες μετά τη γονιμοποίηση. Οι κίνδυνοι δεν είναι μόνο κακές συνήθειες, αλλά και δυσμενείς περιβαλλοντικές συνθήκες (συμπεριλαμβανομένης της ακτινοβολίας). Μια de novo μετάλλαξη είναι μια διαταραχή σε όλα τα κύτταρα του σώματος, καθώς προκύπτει από μια μη φυσιολογική πηγή. Στην τρίτη περίπτωση, τοπική ή δεν εμφανίζεται στα αρχικά στάδια και δεν επηρεάζει όλα τα κύτταρα του σώματος, με μεγάλη πιθανότητα να μην μεταδοθεί στους απογόνους, σε αντίθεση με τον πρώτο και τον δεύτερο τύπο διαταραχών.
Εάν προέκυψαν προβλήματα στα πρώτα στάδια της εγκυμοσύνης, τότε εμφανίζεται μια διαταραχή μωσαϊκού. Σε αυτή την περίπτωση, μερικά από τα κύτταρα επηρεάζονται από τη νόσο, μερικά όχι. Με αυτό το είδος, υπάρχει μεγάλη πιθανότητα το παιδί να γεννηθεί ζωντανό. Οι περισσότερες από τις γενετικές διαταραχές δεν είναι ορατές, γιατί σε αυτή την περίπτωση συμβαίνουν συχνά αποβολές. Η μητέρα συχνά δεν παρατηρεί καν την εγκυμοσύνη, μοιάζει με καθυστερημένη περίοδο. Εάν η μετάλλαξη είναι ακίνδυνη και εμφανίζεται συχνά, ονομάζεται πολυμορφισμός. Έτσι προέκυψαν οι τύποι αίματος και τα χρώματα της ίριδας. Ωστόσο, ο πολυμορφισμός μπορεί να αυξήσει την πιθανότητα ορισμένων ασθενειών.
Υπάρχουν οι ακόλουθοι τύποι μεταλλάξεων:
ένα) γονιδιωματικές μεταλλάξεις,που οδηγεί σε αλλαγή στον αριθμό των χρωμοσωμάτων. Γονιδιωματικές μεταλλάξεις συμβαίνουν συχνά στα φυτά. Σε αυτή την περίπτωση, μπορεί να προκύψει πολλαπλασιασμός ολόκληρων συνόλων χρωμοσωμάτων (πολυπλοειδία) ή αύξηση (τρισωμία) ή μείωση (μονοσωμία) στον αριθμό των μεμονωμένων χρωμοσωμάτων.
σι) χρωμοσωμικές μεταλλάξεις(βλ. ενότητα 2.2), όπου η δομή των χρωμοσωμάτων είναι διαταραγμένη και ο αριθμός τους στο κύτταρο παραμένει αμετάβλητος. Οι χρωμοσωμικές μεταλλάξεις μπορούν να ανιχνευθούν με μικροσκοπική εξέταση.
σε) γονιδιακές μεταλλάξεις,δεν οδηγεί σε αλλαγές στα χρωμοσώματα που ανιχνεύονται με μικροσκόπιο. αυτές οι μεταλλάξεις μπορούν να ανιχνευθούν μόνο με γενετική ανάλυση φαινοτυπικών αλλαγών (βλ. παράγραφο 3.6).
Η μελέτη των μεταλλάξεων στον άνθρωπο σε επίπεδο πρωτεϊνών και DNA (ιδιαίτερα μεταλλάξεων στα γονίδια της αιμοσφαιρίνης) έχει συμβάλει πολύ στην κατανόηση της μοριακής τους φύσης. Τα αποτελέσματα αυτών των μελετών και τα αποτελέσματα της ανάλυσης της δομής των χρωμοσωμάτων με μεθόδους υψηλής ανάλυσης διαφορικής χρώσης οδήγησαν στη θόλωση της γραμμής μεταξύ χρωμοσωμικών και γονιδιακών μεταλλάξεων. Γνωρίζουμε τώρα ότι διαγραφές και παρεμβολές είναι δυνατές σε μοριακό επίπεδο και ότι η άνιση διασταύρωση μπορεί να αλλάξει τη μικροδομή. Οι μέθοδοι διαφορικής χρώσης κατέστησαν δυνατή την ανίχνευση χρωμοσωμικών ανακατατάξεων που δεν διακρίνονταν προηγουμένως στο μικροσκόπιο. Θα πρέπει να θυμόμαστε ότι οι χρωμοσωμικές αλλαγές που ανιχνεύονται με διαφορική χρώση διαφέρουν κατά πολλές τάξεις μεγέθους.
5 Μεταλλάξεις 143
από αλλαγές όπως διαγραφές δομικών γονιδίων. Επομένως, η διάκριση μεταξύ δομικών χρωμοσωμικών ανωμαλιών και γονιδιακών μεταλλάξεων είναι χρήσιμη για πρακτικούς σκοπούς.
Κύτταρα στα οποία συμβαίνουν μεταλλάξεις.Εκτός τύποςγενετική βλάβη, είναι εξαιρετικά σημαντική εντοπισμός.Μεταλλάξεις μπορεί να συμβούν τόσο στο φύλο όσο και στα σωματικά κύτταρα. Αυτά που προκύπτουν στα γεννητικά κύτταρα μεταδίδονται σε άτομα της επόμενης γενιάς και, κατά κανόνα, βρίσκονται σε όλα τα κύτταρα των απογόνων που έχουν γίνει φορείς τους. Οι σωματικές μεταλλάξεις μπορούν να ανιχνευθούν μόνο στους απογόνους του αντίστοιχου μεταλλαγμένου κυττάρου, γεγονός που οδηγεί σε ένα «μωσαϊκό» του ατόμου. Οι φαινοτυπικές συνέπειες θα εκδηλωθούν μόνο εάν αυτές οι μεταλλάξεις παρεμβαίνουν στην υλοποίηση συγκεκριμένων λειτουργιών που είναι εγγενείς σε αυτά τα μεταλλαγμένα κύτταρα.
Συχνότητες μεταλλάξεων.Μία από τις παραμέτρους που χρησιμοποιούνται πιο συχνά στη μελέτη της διαδικασίας μετάλλαξης είναι συχνότηταπεριστατικό μεταλλάξεις(ή ποσοστό μετάλλαξης). Σε σχέση με ένα άτομο, ορίζεται ως η πιθανότητα ενός γεγονότος μετάλλαξης να συμβεί κατά τη διάρκεια της ζωής μιας γενιάς. Κατά κανόνα, αυτό αναφέρεται στη συχνότητα των μεταλλάξεων σε γονιμοποιημένα ωάρια. Το ζήτημα των συχνοτήτων μετάλλαξης σε σωματικά κύτταρα συζητείται στο Sec. 5 1.6.
